案例分析不同劑型藥品生產風險評估管理的重要性和可操作性海學武

1、藥品質量風險管理,海學武201302,內 容,,2,概念念概念幾個問題,一、風險管理的概念及意義,3,,什么是風險？,風險是由危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的結合；是不確定性對目標的影響?！绊懯桥c預期的偏差—積極的和（或）消極的?！L險通常被描述為潛在事件和后果，或它們的組合?！L險往往表達了事件后果（包括環(huán)境的變化）和相關的可能性概率?！L險存在于任何時間、任何地方，貫穿藥品的整個生命周期，涉及與藥

2、品相關的各個環(huán)節(jié)。,,,,,4,,對健康造成的危害，包括由產品質量（安全性、有效性、質量）損失或可用性問題所導致的傷害生物性：細菌、霉菌、病毒、寄生蟲……化學性：清潔劑、殺菌劑、致敏物質、有毒金屬、包材成分溶出、交叉污染帶來的……物理性：雜質、性狀……品質：規(guī)格、裝量、產品標識……,5,風險要素,6,7,質量風險管理的幾個術語：,質量風險：是質量危害發(fā)生的可能性及其危害程度的結合。風險分析：即運用有用的信息和工具，對危險進行識

3、別、評價。風險控制：即制定減小風險的計劃和對風險減少計劃的執(zhí)行，及執(zhí)行后結果的評價。質量風險管理：是在整個產品生命周期對藥品質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。,為什么進行質量風險管理,法規(guī)的要求第四節(jié)　質量風險管理第十三條　質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條　應當根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條　質量風險管

4、理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。,8,,對企業(yè)而言：有效避免生產的中斷、偏差的發(fā)生、法規(guī)不符合性、對患者造成不良影響、財物損失…主動確認并控制研發(fā)和生產過程中潛在的質量問題，避免產品報廢或影響患者用藥安全對項目管理、變更控制、驗證、資源合理分配、確定穩(wěn)定的生產工藝、關鍵工藝參數(shù)的識別、做出正確的決策以及工作計劃提供有益的幫助,9,質量風險管理基本原則,基本原則一：質量風險評估要以科學知識為基礎

5、，最終目的在于保護患者的利益?；驹瓌t二：質量風險管理應當是動態(tài)的、反復的、響應變更的?；驹瓌t三：質量風險管理程序實施的力度、形式和文件的要求應科學合理，并與風險的程度相匹配?；驹瓌t四：持續(xù)改進以及強化能力應當嵌入質量風險管理過程中。,10,質量風險管理范圍,11,,二、風險管理內容,12,風險管理,什么風險?從哪兒來? 有什么影響?嚴重程度怎樣? 如何應對?,,13,嚴重

6、 輕微嚴重程度,幾率低 幾率高 發(fā)生的可能性,風險管理模式,ICH Q9,14,流 程,三個步驟 – 風險評估 – 風險控制 – 風險回顧不同的個案側重點會不一樣穩(wěn)健的流程是在合適的、盡可能詳細基礎上整合所有的因素,15,風險評估,風險評估 是對危害源的識別和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評價，包括風險識別、風險分析和風險評價三部

7、分。風險識別：發(fā)現(xiàn)、識別、描述風險的過程。它是質量風險管理的基礎?；卮鹨粋€問題：什么可能出錯？風險分析：充分理解風險的性質和確定風險的等級的過程?；卮饍蓚€問題：出錯的可能性有多大？嚴重性是什么？風險評價：對比風險分析和風險標準的過程。以確定風險及其級數(shù)是否能夠接受和容忍。,16,風險評估的方式,風險評估可以采用前瞻式或回顧式。前瞻式：將所有可能的風險以列表形式列出項目清單?；仡櫴剑撼霈F(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)名稱或定期進行回顧的項目名稱即為

8、風險分析項目，直接進入風險拆分環(huán)節(jié)。正式風險評估：針對具體對象成立風險評估小組，按風險管理程序走完全過程。非正式風險評估：SOP，各種記錄加入風險評估相關內容，實時進行評估。,17,風險評估的定量與定性,風險評估的結果既可以是對風險的定量估計，也可以定性描述，或是定性和定量組合方式。風險定性描述時，風險可用如“極高、高、中、低、極低”等這樣的詞語來描述。風險用定量表達時，一般用數(shù)字0-1（0-100%）的范圍來表示其概率；定量風

9、險評估僅對某個時刻的一個特定結果是有用的。在風險評估過程中，中間步驟有時可用定量風險評估。,18,風險評級參數(shù),19,風險的嚴重性量化標準--產品質量類（示例）,20,審計缺陷類,21,客戶滿意度類,22,風險的可能性,23,風險的可檢測性（示例）,24,風險二維矩陣（嚴重性×可能）,25,風險評估矩陣,26,風險優(yōu)先度（風險指數(shù)）,27,風險控制,風險控制 包括做出的降低風險或接受風險的決定。風險控制的目的是降低風險至可接

10、受水平。風險控制重點反映在以下幾個問題上：—風險是否在可接受的水平以上？—可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？—在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？—在控制已經識別的風險時是否會產生新的風險，新的風險是否處于受控狀態(tài)？,28,29,風險 VS 收益,,低風險 高風險,低收益高收益,沒勁!!,沒那么便宜!!,沒頭腦!!,常識!!,風險控制,風險降低：當風

11、險超過了可接受的水平時，應采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現(xiàn)質量風險的能力（可檢測性）。風險接受：即使是最好的質量管理措施，某些損害的風險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經采用了最佳的質量風險管理策略，質量風險已降低到可接受水平。剩余風險：通過風險處理后仍存在的風險；剩余風險包括未識別的風險；剩余風險也可以成為殘留風險；,30,風險管理的接受標準,正確的描述了風險；識別根本原因；有具體的消減風險解

12、決方案；已確定補救、糾正和預防行動計劃；行動計劃有效；行動有負責人和目標完成日期；隨時監(jiān)控行動計劃的進展狀態(tài)；按計劃進行/完成預定行動。,31,降低風險行動計劃的制定,對于所有已經確定風險消減行動計劃的執(zhí)行，必須按照糾正與預防行動管理方法進行。為每個行動設定明確的行動方案、負責人、完成日期、由專人定期對風險消減行動完成情況進行跟蹤，以確保所有風險消減行動計劃按時高品質的完成。如果預定的風險消減行動計劃需要延期，需要進行正式

13、的批準，不對延期的風險進行評估。以評估延期對風險是否有影響，是否會增加風險的危害性或者發(fā)生的可能性。,32,風險控制完整性和控制措施的驗證,風險控制的完整性 確保完成了所有風險的評價，沒有遺漏；風險控制措施的驗證 確認風險控制的措施已在最終設計中實施 確保實施的措施確實降低了風險。,33,風險控制的方式,通過避開或停止產生風險的活動避免風險；為了追求機遇采取或增加風險；消除風險源；改變可能性；改變后果；

14、與其他團體風險共擔；通過知情維持風險；對消極后果的風險控制可以歸為“風險緩和、風險消除、風險預防、風險減小”。風險控制可能產生新的風險或修正已存在的風險。風險控制不總是符合產生預期或假定的修正效果。,34,風險溝通,風險溝通 就是決策制訂者及其他有關方交換或分享風險及其管理信息。參與者可以在風險管理過程的任何階段進行交流。如：管理者與企業(yè)、企業(yè)與患者以及公司、企業(yè)或管理當局內部等等。所含信息可涉及到質量風險是否存在及其本質

15、、形式、可能性、嚴重性、可接受性、處理方法、檢測能力或其它。當用運用了正式程序時，應當要對質量風險管理程序所得的結果進行文件化建立內部溝通和報告機制建立外部溝通和報告機制,35,風險回顧與評審,風險管理過程的結果應結合新的知識與經驗進行回顧。風險管理應是動態(tài)的質量管理過程，應建立并實施對事件進行定期回顧的機制。審核的頻率取決于風險水平。風險審核可包括對風險認可決定再審議。,36,,三、風險管理工具介紹,37,38,常用風險管理工

16、具介紹,基本的風險管理的簡明方法流程圖檢查表過程圖因果分析圖失效模式與影響分析（FMEA）將大的復雜的過程分解成為容易處理的步驟失敗模式，影響和關鍵點分析（FMECA）將FMEA的嚴重性、可能性、以及可檢測性連接到危險程度上過失樹枝分析（FTA）故障樹的模式與邏輯的操作者的結合危害源分析和關鍵控制點（HACCP）危害的系統(tǒng)的、前瞻性和預防性的方法危害源可操作性分析（HAZOP）頭腦風暴技術、HACCP的輔助工具初步危

17、害源分析（PHA）風險事件發(fā)生的可能性風險排序和過濾對每個風險連同其因素進行比較、區(qū)分支持性統(tǒng)計學分析工具,風險類型與應用工具的選擇,,39,質量風險管理工具—流程圖,40,質量風險管理工具—檢查表,41,質量風險管理工具—過程圖,42,質量風險管理工具—因果關系圖,43,危害與可操作分析（HAZOP）,HAZOP 假設風險事件是由于偏離原設計或操作意圖而引起，辨別正常使用中的潛在偏差。這是一種使用所謂的“引導性詞匯”，進行系統(tǒng)性

18、“腦力激蕩”（集思廣益）的危害識別技巧，“引導性詞匯”（如“沒有”、“更多”、“不同于”、“部分”，等等。）應用到相關參數(shù)（如污染、溫度）中以助于定義可能偏離正常使用或設計意圖中的情況。它常常需要具備工藝、產品以及應用方面的設計專業(yè)人士。潛在使用領域：生產工藝、設備和設施、評估工藝過程的安全和危害，可作為HACCP的起始部分，操作者失誤等,44,HAZOP應用流程,通過在具體的點上應用“偏差”，來集中團隊進行討論。偏差通過對工藝參數(shù)

19、使用“引導性詞匯”而生成通過討論每個偏差產生的原因來檢查工藝，包括工藝的所有部分。對后果進行識別，評估風險和防護措施，提出建議。,45,HAZOP引導性詞匯,46,風險排序和過濾 （RRF）,風險排序和過濾是一個用于比較風險并將風險分級的工具。復雜體系中的風險分級通常需要對每一個風險中復雜多樣的定量及定性因素作出評估。這個工具將每一個基本的風險問題盡可能多的分解開，以包含風險中蘊含的各種因素。這些因素被合并成一個單獨的相對風險分值以

20、用于劃分風險的等級。過濾即通過對各因素進行權重或對風險分值作刪減的形式進行，從而使風險分級適用于管理或政策性目的?？梢圆捎蔑L險矩陣和RRF列表的形式進行。,47,初步危害源分析（PHA）,PHA是一種通過利用已有的關于危害源或失敗的經驗或知識，來識別將來的危害源、危險局面和會導致危害的事件的分析方法。它常用于評估產品、過程、廠房設施等前期設計階段所存在的潛在 缺陷。這種方法包括：1.確定風險事件發(fā)生的可能性。2.定量評估對健康可能導致

21、和損害或毀壞程度。3.確定可能的補救辦法。,48,PHA分析流程,完成危害列表?！谐鲆阎臐撛谖：?文獻 以前的項目 偏差 偏差—鑒別潛在的原因—鑒別影響和水平—鑒別潛在的控制,49,失效模式與影響分析（FMEA）,FMEA 為工藝過程和他們對結果和/或產品性能的可能影響提供了一種對潛在失效模式的的評估。這有賴于對產品和過程的理解。FMEA系統(tǒng)地將復雜的工藝分析分解成一些可以處理的步驟。這個工具

22、可用于在總結失效的重要模式、導致這些失效的原因和這些失效的可能影響。,50,FMEA應用分析流程,1、確定所要分析的產品、過程應達到的功能、品質特性；2、召集相關人員、分析可能發(fā)生的失效模式；3、分析失效發(fā)生的可能的影響，評估影響的嚴重度（S）；4、分析失效發(fā)生的原因，評定其發(fā)生概率（P）；5、根據(jù)現(xiàn)有的控制手段和檢測方法，評估失效發(fā)生時的難檢度（D）；6、對風險等級進行評定；7、根據(jù)風險等級確定應重點預防的潛在失效模式；

23、8、制定預防、改進措施，設立控制目標，明確措施執(zhí)行的責任人；9、跟蹤驗證所采取的措施的有效性；10、經驗總結、成果交流。,51,,52,53,表格模板（FMEA樣表）,風險識別,風險評價,制訂改進措施,FMEA分析表格,風險識別,風險評價,制訂改進措施,54,失效模式、影響及關鍵點分析（FMECA）,FMEA也可被進一步用于綜合分析各種后果的嚴重程度、發(fā)生的可能性及其可檢測性，成為失效模式、影響及關鍵點分析方法（FMECA） 。為了

24、進行這樣的分析，應先建立產品或工藝的規(guī)范。FMECA可用以確定哪些地方需要采取更多的預防性措施以使風險最小化,55,危害分析和關鍵控制點（HACCP）,危害分析和關鍵控制點（Hazard Analysis and Critical Control Point，HACCP）是ICH Q9中推薦的一個系統(tǒng)的保證產品質量可靠性和安全性的主動預防性方法HACCP是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預防性的用于確保產品質量、可靠性和安全性的方法。它是一個結

25、構化的方法，它應用技術和科學的原理分析、評估、預防和控制風險或與由于設計、開發(fā)、生產和產品使用不同階段所產生的危害的后果。HACCP也可用于確定和管理物理、化學和生物危害（包括微生物污染）相關的風險。 若對產品和工藝過程的理解十分全面，HACCP能很好地支持關鍵控制點的確定。,56,HACCP實施流程,1、確定要研究的對象；2、繪制流程圖；3、列出所有潛在的危害進行危害分析；4、確定工藝中每個步驟的預防措施；5、確定關鍵

26、控制點（CCP`S）；6、為各CCP確定關鍵限度；7、建立系統(tǒng)以監(jiān)控關鍵控制點（CCP）；8、建立所要采用的整改措施；9、建立證實HACCP有效實施的系統(tǒng)；10、建立記錄保存系統(tǒng)。,57,事故分析樹（FTA）,FTA方法 是找出產品或工藝的功能性失效（故障）的一種方法。這種方法一次評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導致失敗的原因結合起來。這種結果以失效模式樹的形式表達出來。在判斷圖的每個層次上，失效模

27、式的組合都可以用邏輯運算符（AND、OR等）描述。FTA是邏輯性非常強的工具，應用的基礎是分析人員對于產品、工藝或服務的真實完整的理解。事故分析樹是一種從結果到原因邏輯分析事故發(fā)生的有向過程，遵循邏輯學的演繹分析原則，是仿照樹型結果，將多種風險畫成樹狀，進行多種可能性分析。,58,FTA編輯程序、分析程序,1、熟悉系統(tǒng)。包括工作程序、各種重要參數(shù)、作業(yè)情況、必要時畫出工藝流程圖和布置圖。2、調查事故。要求在過去事故實例、有關事故統(tǒng)計

28、的基礎上，盡量廣泛地調查所能預想到的事故，即包括已發(fā)生的和可能發(fā)生的事故。3、確定頂上事件。所為頂上事件，就是我們要分析的對象事件。分析系統(tǒng)所發(fā)生事故的損失和頻率大小，從中找出后果嚴重，且較容易發(fā)生的事故，作為分析的頂上事件。4、確定目標。根據(jù)以往事故記錄和同類系統(tǒng)事故資料，進行統(tǒng)計分析，求出事故發(fā)生的概率，然后根據(jù)這一事故的嚴重程度，確定我們要控制的事故發(fā)生概率的目標值。5、調查原因事件。調查與事故有關的所有原因事件和各種因素，

29、包括設備故障、機械故障、操作者失誤、管理和指揮失誤、環(huán)境因素等,59,FTA編輯程序、分析程序,6、畫出事故樹。根據(jù)上述資料，從頂上事件進行演繹分析，一級一級地找出所有直接原因事件，直到所要分析的深度，按照邏輯關系，畫出事故樹。7、定性分析。根據(jù)事故樹結構進行化簡，求出最小割集和最小徑集，確定各基本事件的結構重要度排序。8、計算頂上事件概率。首先根據(jù)所調查的情況和資料，確定所有原因事件的發(fā)生概率，并標在事故樹上。根據(jù)這些基本數(shù)據(jù)，求

30、出頂上事件的發(fā)生概率。9、進行比較。要根據(jù)可維修系統(tǒng)和不可維修系統(tǒng)分別考慮。10、定量和定性分析。,60,事故分析樹（FTA）,61,質量風險管理工具—趨勢分析圖表,62,質量風險管理工具—趨勢分析,63,質量風險管理工具—趨勢分析,64,,四、應用示例,65,-66-,質量風險管理的應用范圍,涵蓋藥品生命周期的全過程質量管理體系文件培訓質量缺陷產品質量回顧變更控制持續(xù)改進/CAPA監(jiān)管研發(fā)設備和設施物料管理

31、生產及其計劃實驗室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標簽,質量風險管理的文件化要求,質量風險管理主計劃 （RMP）質量風險標準管理規(guī)程（SMP）質量風險控制方案質量風險管理記錄質量風險管理報告,67,質量風險管理主計劃（RMP）,質量風險管理主計劃：為風險管理框架指定方法、管理措施、資源用于管理風險。計劃適用于特定的產品、流程和項目，部分或整個企業(yè)。管理措施包括:程序、方法、職責分配、序列和及時的行動。資源，至少包括：人力、技能

32、、經驗和能力；保障每個風險管理步驟所需的資源；風險流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知識管理系統(tǒng)；培訓等質量風險管理計劃為風險管理提供了路線圖，加強了目標性，并幫助預防重要因素的缺失。,68,質量風險標準管理規(guī)程（SMP）,格式：目的、適用范圍、制定依據(jù)、責任人、正文、附件等；正文：管理目標、原則、框架、管理流程（啟動條件和時機的選擇、風險評估、風險控制、風險溝通、風險回顧與評審）、內外部溝通和報告機制等；,69,質量風險管

33、理框架,風險管理框架：組織對風險管理的設計、實施、監(jiān)控、檢查和持續(xù)改進等進行的一系列基礎的組織安排?；A包括管理風險的政策、目標、任務和承諾。組織安排包括計劃、關系、職責、資源、流程和活動。風險管理的框架被植入到組織的整個戰(zhàn)略和運營的戰(zhàn)略和實踐中。質量風險管理是一個過程，當將其整合到質量體系中時可以支持基于科學和實踐的決策。質量風險管理應當與現(xiàn)有的運作或文件體系恰當整合。,70,質量風險管理制度的設計,明確下列內容：相關法律

34、政策的要求；風險管理的流程及文件化要求；明確產品在生命周期中可能遇到的所有質量風險；企業(yè)及全體參與人員應對質量風險管理的態(tài)度、目標及應對原則；把質量風險管理融入企業(yè)的日常管理工作中。,71,質量風險管理信息系統(tǒng)設計,質量風險管理信息系統(tǒng) 應以質量風險管理組織為核心，全面確定產品生命周期內各階段可能對產品質量產生影響的風險信息，并加以分析識別，確定有效信息，經過系統(tǒng)處理后傳到相應的管理部門，并對部門的執(zhí)行信息情況加以反饋，形成完

35、整的信息鏈，貫穿質量風險管理過程的始終，為風險管理提供有效的咨詢。風險溝通貫穿風險管理的始終。,72,質量風險管理框架的檢查和評估,目的：評估質量風險管理框架的有效性和持續(xù)改進性。定期檢查質量風險管理計劃的執(zhí)行情況以及與目標的偏差；結合企業(yè)的內外部環(huán)境，對管理框架、政策和計劃合理性進行定期檢查和回顧；對風險管理中的風險和進展進行報告，以及它們是如何與風險管理政策保持一致的；檢查風險管理框架的有效性。,73,質量風險管理框架的持

36、續(xù)改進,以評估為基礎，保留原框架有效的環(huán)節(jié)，對出現(xiàn)偏差的環(huán)節(jié)作出如何改進框架、政策和計劃的決定，這些決定將提升和改進企業(yè)的質量風險管理和質量風險文化。,74,質量風險管理報告,作為風險管理過程最終結果的評審總結，報告應提供客觀證據(jù)以證明下列內容已得到完整實施：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；綜合剩余風險是可以接受的；已有適當?shù)姆椒ǐ@得相關生產和生產后信息。全部剩余風險處于風險可接受準則的可接受范圍內，且受益超過風險。,75,風險管理

37、啟動的時機選擇,下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序： 在對新產品、設施、設備的引入過程中； 定期回顧時； 內外部環(huán)境變化時； 驗證管理方面，啟動變更程序時； 確定確認、驗證活動的廣度和深度時； 重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、糾正與預防措施（CAPA）制定時； 產品上市后出現(xiàn)質量事故、嚴重不良反應、重大質量投訴時，投訴對質量和藥政法規(guī)造成潛在的影響，包括對不同市場的影響；,76,,主要物

38、料供應商審計、物料及產品儲存過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產品運輸過程發(fā)現(xiàn)異常時； 產品穩(wěn)定性考慮結果出現(xiàn)異常時； 法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下； 評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍時； 評估質量體系，如材料、產品發(fā)發(fā)、標簽或批審核的效果或變化時； 其他方面的應用。特別說明：質量風險管理廣泛應用于GMP管理的各個領域。,77,風險管理的啟動步驟,定義風險問題，包括對風險潛在的有關假設；收集潛在的危害，傷害或人體健康影響方

39、面的信息和資料，這些是和風險評估密切相關的；定義決策者將如何使用這些信息、評估和結論；確定必要的支持資源（組織）；確定風險管理的時限和交付日期。,78,質量管理風險評估,79,,,,,,,,,,,,80,,81,實驗室管理風險評估,82,工藝驗證風險評估,83,設備設計與驗證風險評估,84,-85-,xx注射液無菌保證風險管理,滅菌工藝的風險評估滅菌工藝 121℃，F(xiàn)0 值12(8-16)風險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污

40、染缺陷后果：滅菌不徹底措施：優(yōu)良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理和維護 水循環(huán)噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染驗證熱穿透標準 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 16溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測滅菌冷卻水每3個月熱交換器檢漏,-86-,質量風險評價滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產品能均勻受熱，使其F0達到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗證明

41、F0在最小時，產品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產品中D值≤1分鐘時，無菌保證水平≤10-6不會發(fā)生二次污染風險水平：可以接受,,-87-,原料和內包材的風險評估,管理措施采購標準控制原輔料微生物限度供應商均按SOP規(guī)定經過嚴格篩選和檢驗每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對有微生物缺陷史的供應商采取針對性的措施風險水平：通過年度質量回顧數(shù)據(jù)證明,-88-,滅菌

42、前微生物控制－原料和內包材的風險評估,缺陷模式微生物質量失控后果：可導致產品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應商質量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷,-89-,滅菌前各工序風險評估,缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底原因：設備清潔、消毒不當包裝容器清洗不當生產環(huán)境和操作人員引入關鍵設備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖生產安排不恰當,-90-,管理措施－

43、監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準經驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法SOP保證樣品的代表性進行年度樣品結果回顧以反映整體狀況,,-91-,,管理措施（設備清潔）設備的狀態(tài)管理（計算機管理，人工管理）經驗證的CIP和SIP程序控制關鍵清潔參數(shù)和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細規(guī)定各種生產計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期,-92-,,管理措施（消除生產環(huán)境

44、和人員造成的污染）潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)控備料和配液為C級灌裝為C級背景下的局部A級壓蓋為C級A級下連續(xù)微粒監(jiān)測，C級區(qū)每周監(jiān)測HVAC系統(tǒng)由計算機控制的恒風量送風每年2次DOP測試計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會,-93-,,管理措施（工藝和關鍵設備偏差）控制各步驟的時限選用國際著名廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經過驗證發(fā)生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、

45、通風系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標等偏差后應采取的相應措施。洗瓶設備經清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。規(guī)定洗瓶水過濾器最長使用時間,-94-,生產過程微生物質量監(jiān)控,缺陷模式－質量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測結果不科學后果造成生產過程的微生物學質量處于受控狀態(tài)的假象。產品無菌質量不合格，但被錯誤地判為合格產品而放行上市,-95-,生產過程微生物質量監(jiān)控,原因檢測方法不科學取樣方案不科學，

46、使得樣品不具有代表性管理措施在每批產品灌封的開始、中間、結束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證風險評估檢驗方法均經過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性風險水平評級：可以接受,-96-,管理和操作人員的風險評估,缺陷模式：各種人為差錯（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓，經驗，責任心，工作強度管理措施嚴格的招聘制度和

47、多層次的培訓計劃。多年來符合GMP的無菌藥品生產實際經驗。生產質量系統(tǒng)員工隊伍非常穩(wěn)定對關鍵作業(yè)實行雙重復核機制。足夠的人員？風險評估：可以接受,-97-,無菌過濾前微生物超標,原因調查生產環(huán)境（原料準備區(qū)、配制區(qū)）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監(jiān)控數(shù)據(jù)）設備（稱量用容器的清潔和滅菌、配制設備的消毒，消毒液配制過程和效期）人員和防護（手套）生產過程（原料準備、配制的細節(jié)）樣品代表性（取樣容器及準備、取樣過程）檢

48、驗過程（培養(yǎng)基準備、檢驗、培養(yǎng)、讀數(shù)、鑒別、復檢對照、檢驗環(huán)境）原料（配制用水和原料含菌量）配制過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證,-98-,無菌過濾前微生物超標,污染原因分析來源于原料的概率較高產品質量風險評估過濾膜完整性過濾膜微生物截留量估算產品無菌檢查和細菌內毒素檢查糾偏措施,-99-,生產及其計劃變更,xx注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長至48小時 微生物風險分析,-100-,xx注射液連續(xù)灌裝時間從24小時延長

49、至48小時,驗證對變更后工藝所帶來風險的受控程度，應通過驗證和歷史數(shù)據(jù)回顧的方法加以確認。由于預期風險受控程度高，故采用生產時同步驗證的方法，對滅菌前藥液中的含菌量進行檢測監(jiān)控灌封間層流臺年度滅菌前藥液中的含菌量數(shù)據(jù)回顧,-101-,偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進C

50、級區(qū)；C、B級緩沖室內取出紙盒并乙醇消毒；打開紙盒并乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢,質量風險管理指導糾正和預防措施,-102-,質量風險管理指導糾正和預防措施,糾正（Correction）更換另一批號手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果－偶有檢出增加紫外線照射復合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復合袋表面5分鐘評估手套和環(huán)境監(jiān)控結果－恢復正常

51、糾偏措施（Corrective Action)使用進口多層密封包裝無菌手套驗證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預防措施（Preventive Action）,配液工序失效模式分析,103,,風險管理缺陷示例,XX公司一月內生產的某凍干產品1批無菌檢驗不合格，連續(xù)5批產品內毒素不符合規(guī)定。實驗室調查結論顯示無偏差，擴大偏差調查。結論均是有外部人員（機修、檢查）進入了灌裝區(qū)。,104,105,實施風險評估就像…,最薄弱的環(huán)節(jié)