惡性腫瘤骨轉移王旬果

1、惡性腫瘤骨轉移——基礎知識、臨床實踐及熱點爭議,東營市人民醫(yī)院 山東省立醫(yī)院東營醫(yī)院 腫 瘤 科 王 旬 果,內 容,概述基礎知識治療及爭議,概 述,概述,全世界每年約有400萬癌痛病人，其中約40%是由骨轉移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見的轉移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時85%發(fā)現(xiàn)骨轉移 骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠處轉移的第三好發(fā)器官,不同類型腫瘤骨轉移部位分布,引自：Mundy GR.

2、Bone remodelind and its disorfers.Second edition.1999,6,晚期腫瘤骨轉移的發(fā)生率和預后,,,,溶骨型骨轉移更多,成骨型骨轉移更多,REFERENCE1-4,1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. http://www-dep.iarc.fr; 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27(3):165-176

3、; 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(8 suppl):1588-1594; 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19(2):379-382.,骨轉移相關基礎知識,骨轉移常見癥狀,劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫<10%活動嚴重受限高鈣血癥10%-20%,骨細胞生理學,破骨細胞前體,,破骨細胞,活化,增殖,,,,,溶解的骨鹽,消化的有

4、機質,H+,蛋白水解酶,成骨細胞,,占據(jù)吸收空洞,,合成,骨基質,鈣鹽沉積的骨,,鈣鹽沉積,溶 骨,成 骨,,,,動態(tài)平衡,,RANK—RANKL,OPG,H+,,骨轉移發(fā)病機制,骨質破壞吸收增加，修復下降；高鈣血癥,,,骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥,,,骨轉移類型,局部癥狀,有惡性腫瘤骨轉移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b,篩檢ECT,確診檢查X平片或CT 或 MR 或PET-CTc 選擇檢查骨活檢,密切

5、觀察定期復診,骨轉移,,,,,,未確診骨轉移,,治療前評估及治療,,常規(guī)檢查：全面體檢，血常規(guī)、血生化、血鈣和電解質選擇檢查：骨代謝生化指標,無,,,,ECT(－),,,,,,,,,,,,,,,ECT(+),有,,,,a : 骨轉移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等 b: 中晚期惡性腫瘤及高風險發(fā)生骨轉移的惡性腫瘤 c. 由于PET－CT檢查費用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查,惡性腫瘤

6、骨轉移診斷,影像學檢查,骨轉移的治療,骨轉移瘤的主要治療方法,內科治療化療雙膦酸鹽內分泌治療藥物止痛地諾單抗降鈣素,放射治療外照射放射性核素,手術治療假體置換髓內針及鋼板螺釘加骨水泥 填充固定,骨轉移瘤的治療,內科治療化療,若原發(fā)腫瘤對化療敏感，則 化療可在極短時間內緩解骨 轉移所致的疼痛，2-3周后 ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉移灶明 顯減少，核素濃集變淡 一般主張，無論原發(fā)腫

7、瘤是 否切除，轉移灶是單發(fā)或多 發(fā)，或轉移瘤是否切除，均 應根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型 采取聯(lián)合化療,骨轉移瘤的治療,內科治療雙膦酸鹽,原理 吸附于礦物質的結合位點上，干擾破骨細胞的附著 被破骨細胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成， 致破骨細胞功能下降 抑制成骨細胞介導的細胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組 織破骨細胞的修復 誘導破骨細胞凋亡,作用 以及可預防和治療骨破壞病變 可預防高

8、鈣血癥 可緩解疼痛 但對于改善生存率沒有貢獻,雙膦酸鹽作用于腫瘤轉移的不同階段,Adapted from Mundy GR, et al. Nature Reviews Cancer 2002;2:584-593.,,間接抗腫瘤,,直接抗腫瘤,抑制骨吸收,雙膦酸鹽的使用適應癥和用藥時機,Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21

9、(21):4042-57,雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風險,,,,,,,,,,,,,口服,口服,靜脈滴注,靜脈滴注,靜脈滴注,帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對所有SRE 均有顯著療效,唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結果相似，由于觀察時間短， 外科手術需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計學意義,依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效,氯膦酸鈉：對照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；,伊班膦酸鈉：顯示

10、出較好控制和延緩SRE的作用,不同雙膦酸鹽對SREs的作用,爭議一：用藥時間,雙膦酸鹽用于乳腺癌等惡性腫瘤患者治療和預防SREs的臨床研究中，各臨床試驗中位用藥時間為6到18個月，已有用藥2年以上的安全性數(shù)據(jù)，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2年。,雙膦酸鹽,爭議二：停藥指征,用藥過程中監(jiān)測到明確與雙膦酸鹽相關嚴重不良反應 治療過程中腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉移并危及生命臨床醫(yī)生認為繼續(xù)用藥患者不能獲益時需要停藥 但專家組指出，

11、經(jīng)其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征,雙膦酸鹽,爭議三：發(fā)生SREs后是否可換藥預防再次SREs,如果在應用膦酸鹽過程中發(fā)生了某些特殊的SREs(高鈣、骨手術、放療)，作為臨床研究的觀察終點會停止使用該類藥物，但臨床實踐中不應停用，應該繼續(xù)用藥 如果在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生了SREs，則可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，但換藥是否獲益還有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)的證實,雙膦酸鹽,爭議四：雙膦酸鹽預防骨轉移？,體外研究顯示，雙膦酸鹽具有抗腫瘤

12、作用。研究ZO-FAST1和ABCSG-122提示，使用唑來膦酸可能明顯降低骨轉移發(fā)生風險，而且也可能具有潛在的預防內臟轉移的作用，但有關雙膦酸鹽預防骨轉移的臨床研究仍在進行中。對于沒有骨轉移影像學證據(jù)及出現(xiàn)骨外轉移但沒有骨轉移證據(jù)的患者，目前均不推薦雙膦酸鹽預防骨轉移。目前也不推薦雙膦酸鹽用于預防骨丟失以外的術后輔助治療,雙膦酸鹽,爭議五：對乳腺癌患者CTIBL如何調整用藥,乳腺癌患者抗腫瘤治療引起骨丟失（CTIBL）ASC

13、O指南: BMD評分（T-Score） T值-1.0時不建議使用雙膦酸鹽,雙膦酸鹽,根據(jù)患者骨密度（BMD）檢測結果考慮是否使用雙膦酸鹽,所有年齡>65歲的患者，以及60～64歲但具有任何一項危險因素（包括骨質疏松家族史、體重<70 kg、曾發(fā)生過非創(chuàng)傷性骨折或其他危險因素）的患者常規(guī)檢查BMD,正在接受AI治療的絕經(jīng)后患者，或正在接受可能導致早期絕經(jīng)治療（化療、卵巢

14、去勢）的絕經(jīng)前患者都應常規(guī)檢查BMD,是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑， 其特異性靶向核因子 κB 受體活化因子配體( receptoractivator of NF-κB ligand，RANKL) ， 抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加 骨密度,,內科治療地諾單抗（denosumab）,骨轉移瘤的治療,Cost-Effectiveness of Denosumab Versus Zoledronic Acid

15、 in the Management of Skeletal Metastases Secondary to Breast Cancer —— Snedecor SJ, Carter JA, Kaura S, Botteman MF. Pharmerit North America LLC, Bethesda, Ma

16、ryland,J Med Econ. 2012 Mar 27. [Epub ahead of print]Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid for prevention of skeletal-related events in patients with solid tumors and bone metastases in the United States —

17、—Stopeck A, Rader M, Henry D, Danese M, Halperin M, Cong Z, Qian Y, Dansey R, Chung K.University of Arizona Cancer Center , Tucson, AZ , USA.,Clin Ther. 2012 May 10. [Epub ahead of print],關于地諾單抗和唑來膦酸三項隨機雙

18、盲研究,Denosumab--隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗,,,,,唑來膦酸組,,,去勢抵抗的前列腺癌骨轉移患者n=1904,,120 mg，皮下注射，聯(lián)合安慰劑靜脈注射,,4 mg，靜脈注射，聯(lián)合安慰劑皮下注射,首要終點:首次骨相關事件,結果,結論,關于地諾單抗的爭議,先前給予唑來膦酸的患者能否都換用Denosumab？ Denosumab是否對某些特定群體有更好的臨床獲益？延遲至首次骨相關事件中位時間3.6個月對患者是否有明

19、顯的臨床意義？,骨轉移瘤的治療,內科治療內分泌治療,,藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕激素藥物；LH- RH類似物適用腫瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性腫瘤,,骨轉移瘤的治療,內科治療藥物止痛,,首選口服,按階梯給藥,按時給藥,個體化給藥,注意細節(jié),骨轉移瘤的治療,內科治療降鈣素治療,,通過抑制破骨細胞活性．減少破骨細胞數(shù)量， 從而抑制溶骨作用，激活成骨細胞，防止骨 鈣丟失而增加骨量，同時抑制腫瘤細胞釋

20、放 某些介質。并且還具有中樞鎮(zhèn)痛作用．臨床上常用的降鈣素為人工合成的鮭魚降鈣 素注射液(如密鈣息、密骨靈),骨轉移瘤的治療,原理? 抑制或殺死腫瘤細胞? 使膠原蛋白合成增加? 血管纖維機制大量產(chǎn)生? 成骨細胞活性增加而形成新骨,作用放射治療疼痛緩解率 >85%? 疼痛完全消失 約50%? 50%以上疼痛在治療開始后1-2周內出現(xiàn)緩解? 90%疼痛緩解在3個月之內? 若>6周疼痛仍無緩解，

21、表示疼痛緩解的機會已 非常小,放射治療外照射,體外照射,,,局部或區(qū)域放療，骨轉移放射治療的常規(guī)放療方法,（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉移灶， 緩解疼痛及恢復功能,（2）選擇性地用于負重部位骨轉移的預防性放療（如脊柱或股骨轉移）,300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次,Click to edit text styles,,,爭議：,,,,,,,,,,,,,,,,

22、,,,,,,,,,,,,?,1.骨轉移瘤姑息性放療的分割方式,2.復發(fā)骨轉移瘤再次放療時機未定,3.放療聯(lián)合其他治療手段,4.球囊擴張椎體后凸成形術或椎體成形術,,單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%~42%和0~24%;再次治療的標準尚無臨床試驗數(shù)據(jù)支持,目前尚無前瞻性研究證實其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉移瘤該技術與外照射放療的最佳搭配方式應為如何,RTOG97-14:非椎體骨轉移瘤單

23、次大劑量放療或更優(yōu);對伴疼痛癥狀的骨轉移瘤者行單次8 Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長期毒副反應,,椎體轉移導致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術后最佳的放療劑量，文獻報道最多的分割方式為30 Gy/10 f。術后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。,,,結論1,結論2,,,外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉移瘤的主要手段,雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對骨轉移瘤的局部止痛效果更好,,,結論3,結論4,,,大量前瞻性隨機

24、研究證實單次8 Gy放療的疼痛控制率并不劣于多次分割高劑量放療，且毒副作用的風險類似,再次放療可能是安全有效的，但如果患者的預期生存期較短則無此必要,,,結論5,結論6,,,伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉移瘤為放射性藥物治療的最合適的適應證,有必要開展前瞻性研究探討患者是否真正能從球囊擴張椎體后凸成形術或椎體成形術中獲益，如果存在這樣的患者，該技術與外照射放療的最佳搭配方式應為如何,骨轉移瘤的治療,放射治療核素治療,放射性藥物治療,,

25、,,多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉移瘤,89SrCl2和153Sm,止痛起效時間為2~3周，部分緩解率為55%~95%，完全緩解率為5%~20%，平均止痛時間為3~6個月。10%~40%的患者出現(xiàn)一過性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物8~12周后可恢復。,尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對局限性骨轉移瘤預防性應用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉移瘤的研究也不足。,Click to

26、edit text styles,骨轉移瘤的治療,目的? 緩解疼痛? 脊髓減壓? 保存和恢復神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質量,總體適應癥 病理性骨折或瀕臨病理性骨折，估計生存期 >10W 臟器功能尚可耐受手術者 脊柱轉移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀3 個月 腫瘤復發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單 個轉移灶，應視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。,手術方式,微創(chuàng)手術經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術病灶清除植

27、骨術人工假體置換術內固定手術,骨轉移瘤的治療,適應證 肢體骨病理性骨折 X線顯示>50％骨皮質被破壞 股骨轉子部位骨缺損超過 2.5cm 放療后仍有應力性持續(xù)性疼痛，且估計 患者生存期可超過8周者,肢體骨轉移瘤,骨轉移瘤的治療,適應證骨盆是骨轉移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可 采用非手術方法治療 當轉移瘤累及到髖臼和骶髂關節(jié)，影響 患者行走時，則需手術治療 因骨盆手術時間長，出血多，危險性 大，只有預計患者能

28、存活4個月以上，才 考慮手術 對于髖內側壁缺損，先用骨水泥金屬網(wǎng) 填充缺損區(qū)，然后再安裝髖臼假體 髖臼頂和內側壁完好，髖臼下及前后方 破壞缺損的患者，可采用全髖關節(jié)置換 術治療,骨盆轉移瘤,骨轉移瘤的治療,適應證 脊柱不穩(wěn)：X線顯示椎體有壓縮性骨折或中后柱有骨 質破壞；CT示骨小梁嚴重破壞，有壓縮 性骨折傾向 站立和活動時疼痛加重，而不能行走者 疼痛經(jīng)放療后不能緩解者，或放療、化療后復發(fā)或繼 續(xù)

29、加重者 進行性脊髓或神經(jīng)功能受損者 原發(fā)腫瘤不明或組織病理診斷不明，在冰凍活檢的同 時施行手術，生存期可超過6個月者,脊柱轉移瘤,骨轉移瘤的治療,,經(jīng)皮椎體成形術,微創(chuàng)治療技術 ：影像學引導行骨穿刺，然后將骨水泥注入骨轉移病灶，可止痛、穩(wěn)定骨折、抑制腫瘤適應癥：特別適合溶骨性腫瘤、骨髓瘤等 禁忌癥：病理性骨折片后移、椎管狹窄超過20%，成骨性惡性腫瘤，腫瘤突入椎管內，廣泛椎體、椎弓破壞，尤其是椎體后緣骨皮質破壞（注

30、射骨水泥容易外滲，侵犯既遂和神經(jīng)根）,骨轉移瘤的其他治療方法,超聲治療,高強度聚焦超聲(HIFU)：穿透病變骨，準確定位 在其內形成高能量焦點．通過高溫、空化效應達 到治療腫瘤的目的 HIFU適用于局限性的轉移性骨腫瘤。若有病理性骨折、轉移灶靠近重要神經(jīng)血管或距 皮膚<0.5cm及瘤骨周圍軟組織巨大，則不可或應 慎重選擇,骨轉移瘤的其他治療方法,微創(chuàng)介入治療,介入治療對成骨性骨轉移瘤療效好 主要用于上述治療