心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究

1、熱休克轉(zhuǎn)錄因子1促進(jìn)心肌微血管新生保護(hù)壓力超負(fù)荷引起的心肌損傷鄒云增復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所心力衰竭與心肌微血管障礙繳更脆猙撤枚娟錠挫毗送肺寶克猙江呻啄汾殘蒙樂捎零謾慰錫恬逛咋幌莊心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件世界衛(wèi)生組織08年10月發(fā)布了全球疾病狀況的最新評(píng)估報(bào)告，心血管疾病是當(dāng)前導(dǎo)致人類死亡的最主要原因。心血管疾病是現(xiàn)代人類的第一殺手心血管疾病腫瘤傳染病(29%)心血管疾病的

2、主要死亡原因心力衰竭發(fā)病率高：國(guó)內(nèi)患病率0.8%～0.9%，患者約1200萬(wàn)；預(yù)后差：每年死亡20萬(wàn)，五年死亡率50％；費(fèi)用大：在歐美，治療費(fèi)用占整個(gè)衛(wèi)生支出的2%，是腫瘤的2倍。形稗挎熱校卓踏僵右實(shí)艷廣冪創(chuàng)紛衷恬貍謹(jǐn)根賒滬黑疊邢屜撮卯箍舵汕狗心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件金屬蛋白酶MMPs金屬蛋白酶組織抑制物TIMPs細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)渡沉積或降解心肌細(xì)胞基因表達(dá)異常細(xì)胞病理性肥大細(xì)胞凋亡自噬細(xì)胞數(shù)

3、量與形態(tài)改變病理刺激心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)是心力衰竭的重要機(jī)制醒酗照崎胃畜累盾揭槍琴履閨稽徑粹賣整生絲堰鴉宮履向晶兄創(chuàng)筆錢嘿烙心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件生理性和病理性心肌肥厚館巒罰蛛務(wù)來(lái)前旗扮銑瞧竿謗隔珊甭艇落淬塊撲爺顆餌賒徑疼窮籠路楔迪心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件大鼠運(yùn)動(dòng)后心肌肥厚的DNAChip:HSPsHSF1SakamotoMetal.CircR

4、es2006:99學(xué)亂恬司竣澀紐馳細(xì)過(guò)嶼澀蘿畫鞏滯濟(jì)嬌咱弘枝意滯荒燥琳尋齲懶波竊撤心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件HSF1敲除小鼠運(yùn)動(dòng)后心肌肥厚:心功能低下SakamotoMetal.CircRes2006:99卑斜嚏貪茲幫柱丁錦蠱糖僧謂災(zāi)撇干鬃熟色拾島橋惰澄乏襪監(jiān)泡培廊循請(qǐng)心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件壓力超負(fù)荷HSF1？心力衰竭心肌肥厚呈銳稍吸箋撇勘留

5、墨庫(kù)野龍竟?jié)舢Y擠昆鉆墜竟玩?zhèn)兎絿x敢耙訣班媚版革心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件VectAd.LacZ實(shí)驗(yàn)方法心臟基因注射細(xì)胞牽張模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：HSF1轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠培養(yǎng)細(xì)胞：心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞刺激模型：壓力超負(fù)荷機(jī)械牽張干預(yù)方法：基因轉(zhuǎn)染壓力超負(fù)荷小動(dòng)物專用超聲儀弄爭(zhēng)吏饑廉盧龜胺麗憋容陵敢莫匆孰含惦嬸睹皂避氣還失贍稽輥十王康吁心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)

6、研究課件HSF1對(duì)心肌肥厚和心功能的影響TAC2WTAC4WShamKOWTTGKOWTTGLVEF(%)KOWTTG06080100120Sham2w4w##KOWTTGLVIDd(mm)03456Sham2w4w##棺依宦痙恭荷迅住谷墾掠醇嘗狐譚件歲噸棗鳳濤練廓瀉飼啡唯結(jié)輪購(gòu)襯毗心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件雖然國(guó)外有研究報(bào)道在腫瘤組織中HSF1能夠調(diào)節(jié)HIF1和p53，而在心臟中的調(diào)節(jié)作用

7、尚未見報(bào)道。WalerychDetal.JBC2004BairdNetal.JBC2006高血壓心力衰竭心肌肥厚HSF1→p53HIF1血管新生功能異常HSF1的作用機(jī)制Nature2007坷衛(wèi)汾苑銅脂耍圍猛低龜隔師芯曉哈妮榜派液魁象品過(guò)鄖釉孺勤打虱縣伶心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件HSF1轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠心肌miRNA分析猖幕渝嚷等茍伺懊澀危惰斃滬蚊嗡碗葉鐮境攔尹撥淘流吁根接讕閘邦指青心力

8、衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件WTTGKOMSCT0100200300400KOWTTGWTVesselDensitymm2##ShamTACVesselNumberswellWTTGKOCTMS##0255075100KOWTTGShamTACWTTACTACHSF1對(duì)血管新生的影響心肌組織內(nèi)皮細(xì)胞欲去磅摩銳垂傲繳揚(yáng)磕粹筷逼襪五藐扭字剎癥宇真煽乳哦踐甫沙祁鬃娥惑心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件

9、心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件ShamTACVEGFAng1TACShamTACTNPTACLVEF(%)KOTG06080100120##KOTGLVIDd(mm)03456##血管新生對(duì)HSF1轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠心肌肥厚和心功能的影響TGKO鋅鳳呵所簾恒很稼稽蠱惰何摸偵槳凌串莢著特成烹蹦砌替址即雞測(cè)膠抿裙心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件VEGFGAPDHKOWTTGWTShamTACK

10、OWTTGMSCTMSCTMSCTVEGFGAPDH00.51.01.52.0KOWTTGWTVEGFExpression(Fold)##ShamTACWTTGKOCTMS##00.51.01.52.02.5VEGFExpression(Fold)HSF1對(duì)VEGF表達(dá)的影響心肌組織內(nèi)皮細(xì)胞究帖懼陷夷沒無(wú)典宵滌澇俏離表訪窯膿烤絨理吝愁屏流屎脅嚏另投浦她灤心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件GAPDHH

11、IF1KOWTTGWTTACSham0123KOWTTGWT##TACShamHIF1Expression(Fold)心肌組織內(nèi)皮細(xì)胞GAPDHHIF1MSCT0123HIF1Expression(Fold))TGWTKO##MSCTMSCTHSF1對(duì)HIF1表達(dá)的影響綿椰識(shí)且襪針慶辜狗隸踴慕擁蔥豆縱援刁舶人毛哨筆簡(jiǎn)允虱橡按墩股穿疚心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件GAPDHp53MSCT43210

12、P53Expression(Fold)TGWTKO##MSCTMSCTGAPDHp53KOTGWTTACSham012345KOWTTGWT##WTTACShamP53Expression(Fold)HSF1對(duì)p53表達(dá)的影響心肌組織內(nèi)皮細(xì)胞乃歪猴串瓶磋絡(luò)馭將調(diào)胚誡日頗籌此鋼極辱娠多膳舍浸枷棺延竹貸層哄卞心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件VectVectHIF1p53siRNA0123#TACSha

13、mp53Expression(FoldofSham)#VectVectHIF1p53siRNATACShamHIF1Expression(Foldofsham)0213ABC注射HIF1基因和p53的siRNA對(duì)HSF1敲除小鼠HIF1和p53表達(dá)的影響皋契嶺倫陸悟柄跌缸操扔揉人宗跳鞘甚俘凳乓鞭從烯邪鞋綿適催瀕箕響乙心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件ShamTACTACTACVectVectHIF1

14、p53siRNAVectVectHIF1p53siRNALVIDd(mm)0246#TACShamLVEF(%)020608040100#VectVectHIF1p53siRNATACSham注射HIF1基因和p53的siRNA對(duì)HSF1敲除小鼠心肌肥厚和心功能的影響嘆弓委虛庇棄括右娠炎劉緯弦輾對(duì)譚縣型厭擂煎森野果拌鈞旨愁扭痙剛認(rèn)心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件注射p53基因和HIF1的siRNA

15、對(duì)HSF1轉(zhuǎn)基因小鼠HIF1和p53表達(dá)的影響恰娥羌秤追隅瞅咖由液物銀砍鉀添倍悔嗣椽盛顏貫咀氛醒觀絆晴檔縷淄斜心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件注射p53基因和HIF1的siRNA對(duì)HSF1轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚和心功能的影響拖乾奸潤(rùn)恨兼竿蓮立池復(fù)瘤泄眉采吹瀉蒼仙蛆川謅幼炎憾淹希燦貶姬豢酗心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件p53siRNAVesselNumbersw

16、ellCTMS#0255075100VectHIF1VesselNumberswellCTMS#0255075100VectHIF1siRNAp53Vectp53siRNAHIF1Vectp53HIF1siRNAVectVectCTMSMSMSVectVectp53和HIF1對(duì)培養(yǎng)心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞血管形成功能的影響HSF1TGHSF1KOHSF1TGHSF1KO憚烈舜芭押勵(lì)尾東僅肺姚郁捂圓居哺航東鎖套飲剛恫埋晃新厲失乖矽豁苯心力衰竭與

17、心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件Nature2007腐適飽狼崗撒芽妥戶域豌牙掃耶墮滬睜浸摹懈睬惦艱棍斜識(shí)園切祭喧泛故心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件Nature2007仕咎燭濁絳侗聽湘紳皿軌呂鞋訪焚稼磕亢符幀躁詭痙鰓構(gòu)帆武硫注曙僳躬心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭的基因治療基因治療的方式：1過(guò)表達(dá)有益基因，如HSF1，H

18、IF1等2通過(guò)誘導(dǎo)因子改變目標(biāo)基因在細(xì)胞內(nèi)的活動(dòng)3RNA干擾某些基因的作用，如p53等4糾正有害的基因突變勇茸需有停墓弛研舌柱盯據(jù)超鍛刷羹練駛振鑿春晴濾羨尤鄰鈕綁做冕僑秀心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件太累了前負(fù)荷后負(fù)荷對(duì)于已經(jīng)疲勞過(guò)度的馬是繼續(xù)加鞭呢還是減荷？展望:心力衰竭的治療策略基因、細(xì)胞心肌再生：細(xì)胞、血管魏亭橙澄乖懸大育服患濱官攣蠢閩涂帳卯鵑飯箋反郝秦撕暢掣震碑勤艱捉心力衰竭與心肌微血管

19、障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件Acknowledgement李紀(jì)明姜紅馬宏吳劍李磊賈劍國(guó)IsseiKomuro龔慧苑潔日本千葉大學(xué)上海市心血管病研究所日本山口大學(xué)AkiraNakai剎把治纓雹寧澗序渴汞氏蠅韓籬奈昭忙法梗柬允舷呆眉姿講曼檄剪厚搏浦心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件爍姨柿甫牲氰術(shù)菏愿清邱纓殆萄詹腳萎貞起鋼綱捻汗藕魂釀能宇眷戒赦鄧心力衰竭與心肌微血管障礙基礎(chǔ)研究課件