帕金森病左旋多巴優(yōu)化治療衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科+陳海波

1、帕金森病左旋多巴優(yōu)化治療衛(wèi)生部北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳海波,抗PD藥物選擇,抗膽堿能藥物金剛烷胺復(fù)方左旋多巴（美多芭、息寧）麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭、培高利特）非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑（吡貝地爾、普拉克索、羅匹尼羅）MAO-B抑制劑（司來吉蘭）COMT抑制劑（托卡朋、恩托卡朋）,,左旋多巴六十年代后期引入PD的治療“金標(biāo)準(zhǔn)” 延長(zhǎng)患者壽命，降低死亡率,,,左旋多巴的益處,最有效的抗帕金森病藥物所有帕金森

2、病患者對(duì)之有反應(yīng)所有帕金森病患者在一定時(shí)候都需要服用左旋多巴降低致殘率，保持患者生活自理和工作能力也許可以降低死亡率,,帕金森病患者的壽命明顯低于期望值總患者數(shù)N=934,生存率,確診后觀察年份,p＜0.0001,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 8 10 12 14 16,100908070

3、6050403020100,期望值,實(shí)際值,不限制（或早期）使用左旋多巴的患者壽命與正常人相似N=565,生存率,p＜0.0292,確診后觀察年份,1009080706050403020100,左旋多巴治療帕金森病最有效,治療時(shí)間（月）,－PELMOPET: Pergolide（協(xié)良行） vs 左旋多巴 UPDRS－III 運(yùn)動(dòng)評(píng)分,左旋多巴的局限性,左旋多巴

4、對(duì)某些帕金森病癥狀無效可能的神經(jīng)毒性 左旋多巴可以產(chǎn)生過氧化物，理論上可能加速神經(jīng)退變并發(fā)癥是導(dǎo)致殘疾的原因之一運(yùn)動(dòng)波動(dòng) (療效減退或劑末現(xiàn)象, “開-關(guān)”現(xiàn)象)運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥 (峰劑運(yùn)動(dòng)障礙, 雙相運(yùn)動(dòng)障礙, “關(guān)”期肌張力障礙)精神狀態(tài)改變 (精神錯(cuò)亂, 幻覺),與左旋多巴相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患病率,何時(shí)開始癥狀治療？早期治療——使病人在疾病開始時(shí)就獲得最大的臨床改善。盡量推遲左旋多巴的治療——減少L-dopa代謝產(chǎn)

5、生的氧自由基對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損害，而產(chǎn)生長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和加速疾病的進(jìn)展。,,GSH:谷胱甘肽，具有神經(jīng)保護(hù)作用BSO:谷胱甘肽合成抑制劑,,Dihydropteridine:二氫喋啶,,,,左旋多巴治療異動(dòng)癥的發(fā)生率,,,左旋多巴誘導(dǎo)異動(dòng)癥的機(jī)制,運(yùn)動(dòng)發(fā)癥的發(fā)生率及其危險(xiǎn)因素,發(fā)生率3～5年30％～50％5～10年后大約50％～80％危險(xiǎn)因素發(fā)病越早越易發(fā)生病情越重越易發(fā)生,,,疾病進(jìn)展,疾病進(jìn)展：多巴胺能細(xì)胞減少存活的黑質(zhì)

6、神經(jīng)元調(diào)節(jié)多巴胺釋放的 能力下降腦貯備能力下降,突觸間隙多巴胺水平下降,緩沖能力下降脈沖給藥：受體后機(jī)制- 短的半衰期致脈沖刺激紋狀體多巴胺受體，使受體暴露于交替升高和降低的多巴胺環(huán)境- 導(dǎo)致基因表達(dá)和神經(jīng)元的點(diǎn)燃下調(diào)，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,L-Dopa長(zhǎng)期綜合征的可能發(fā)病機(jī)制,Thanvi B.R etal: postgrad Med. J. 2004,80.4

7、52-458,A. 早期PD, 血漿L-Dopa水平與療效相關(guān)性 B. 晚期PD, 劑量相關(guān)性的癥狀波動(dòng) C. 晚期PD, 與劑量不相關(guān)的突然癥狀波動(dòng)和異動(dòng),Thanvi B.R. et al: postgard, Med. J. 2004,80:452-458,左旋多巴的優(yōu)化治療,提供持續(xù)性多巴胺能刺激息寧控釋片復(fù)方左旋多巴（標(biāo)準(zhǔn)/控釋片）+珂丹/MAO-BI/受體激動(dòng)劑左

8、旋多巴甲酯/乙酯/duodopa持續(xù)灌注,控釋片給藥后血漿中L-Dopa水平,,平均血漿左旋多巴濃度(mg/l\ml),每日“關(guān)”期時(shí)間減少20～70%左旋多巴每日劑量增加20～30%,標(biāo)準(zhǔn)片 100/25控釋片,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動(dòng)的治療- Sinemet CR最佳適應(yīng)證,A組: 251例, 平均年齡66.8歲；PD平均病程8 2. 2個(gè)月，左旋多巴平均治療時(shí)間62 . 2個(gè)月所有患者均有一種以上下列運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀：劑末惡化（7

9、9.8%）、夜間運(yùn)動(dòng)不能（ 57. 2%）、劑峰異動(dòng)癥（37.1 %）以及“關(guān)”期肌張力障礙（包括清晨肌張力障礙；27.4 %）。,Sinemet CR替代Sinemet,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,,B組：共有149例患者，平均年齡66. 1歲；PD平均病程 39. 2個(gè)月，左旋多巴平均治療時(shí)間 20. 5個(gè)月?；颊卟∏檩^輕，無運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。,Sinemet CR

10、替代Sinemet,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,臨床總體印象(患者百分比）,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,Linazasoro G et al; Clin Neuropharm 1999,22:74-79,轉(zhuǎn)為Sinemet CR后對(duì)異動(dòng)癥的影響,,息寧控釋劑（Sinemet CR）治療46例有運(yùn)

11、動(dòng)波動(dòng)的帕金森病患者的24周雙盲、隨機(jī)、對(duì)照的前瞻性研究,在息寧控釋劑組中第24周的左旋多巴劑量較第4周增加26.0%，而息寧普通片組反而減少1.2%。 兩組用藥次數(shù)減少情況為息寧控釋劑組中用藥次數(shù)在第24周較第4周減少33.3%，而息寧普通片組用藥次數(shù)反而增加26.7%。,王新德等. 中華神經(jīng)科雜志, 1996,29:107-110,,,Sinemet CR和普通片對(duì)劑末現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象和晨僵的治療效果的比較,Sine

12、met CR對(duì)劑末現(xiàn)象和開關(guān)現(xiàn)象有效率較高，分別占94.4%和90.5%。 Sinemet CR療效比普通片組增高較顯著。對(duì)晨僵的療效兩組比較沒有顯著性差異，有效率分別為66.7%和66.6%。,,,王新德等. 中華神經(jīng)科雜志, 1996,29:107-110,早期劑末現(xiàn)象和癥狀波動(dòng)輕度劑峰異動(dòng)清晨肌張力障礙睡眠障礙清晨少動(dòng)脈沖性DA刺激造成晚期患者嚴(yán)重異動(dòng)和癥狀波動(dòng), 可在息寧基礎(chǔ)加用多巴胺受體激動(dòng)劑、MAO-B抑制、C

13、OMT抑制劑和DBS等外科方法,Sinemet CR (息寧)適應(yīng)癥,,,,,,,持續(xù)多巴胺能刺激的概念,L-Dopa更為持續(xù)和接近生理特性的釋放可產(chǎn)生類似于生理性多巴胺刺激的效果，避免脈沖式多巴胺刺激，理論上可減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生研究表明：多巴胺能藥物如果以更持續(xù)的方式給藥能夠逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥慢性輸注阿樸嗎啡、麥角乙脲（lisuride)、左旋多巴可改善口服左旋多巴誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，與口服標(biāo)準(zhǔn)劑型

14、的左旋多巴相比，皮下持續(xù)注射麥角乙脲（lisuride)能夠顯著減少“關(guān)”期和運(yùn)動(dòng)障礙,,,有指證應(yīng)用L-Dopa的PD患者,應(yīng)用下列二種選擇，以便最大程度地避免DA受體的脈沖式刺激可推薦先用息寧控釋片。 息寧的用法：Koller等推薦25/100的小劑量、每日4~5次的多次服用方法。而不能每日二次。否則無法避免較明顯的脈沖式刺激。2. 理論上早期應(yīng)用Entacapone與L-Dopa可減少脈沖式DA受體刺激的風(fēng)險(xiǎn)。

15、 entacapone 200mg 每日四次，加L-Dopa可減少運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)和改善運(yùn)動(dòng)癥狀。 sinemet CR+ Entacapone 200mg 血中AUC比sinement+ Entacapone 增加20%。 所以Entacapone與長(zhǎng)半衰期的sinemet CR合用更好。,Koller W.C et al: Neurology 1994,44:S23-28Miyasaki J M et al Ner

16、uology 2002,58:11-17Kathryn A: Entacapone in Pahwa R et al Therrapy of parkinson’s disease 3td Edi Marcel Dekker. Inc 2004,203-211,Peter A. LeWitt et al Movement Disorders, Vol. 24, No. 9, 2009, pp. 1319–1324,FIG. 1.I

17、ndividual plasma levodopa concentration (ng/ml) in 17 subjects after administration of two doses at 4-hour intervals of (A) controlled-release carbidopa-levodopa (CL-CR; 50–200 mg) and (B) carbidopa-levodopa-entacapone 3