化療所致惡心嘔吐(cinv)的防治

1、化療所致惡心嘔吐(CINV),化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害:情感方面：使患者產(chǎn)生對(duì)治療的恐懼感、抑郁焦慮等,降低患者對(duì)治療的依從性；體力功能：造成代謝紊亂、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、體重減輕，社會(huì)功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以及加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國(guó)外一項(xiàng)研究顯示：19%的患者因嘔吐終止進(jìn)一步治療,化療所致惡心嘔吐(CINV),遵循指南則患者的

2、CINV的完全緩解率為60%，而未遵循指南則降至50.7%，兩組間差別明顯（P=0.008）。指南： ASCO指南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中

3、國(guó)指南（腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南2014）,主要內(nèi)容,CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類(lèi)CINV影響因素評(píng)估CINV的治療,主要內(nèi)容,CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類(lèi)CINV影響因素評(píng)估CINV的治療,嘔吐的機(jī)制,,,致吐性刺激,嘔吐中樞,胃腸道,興奮腹部，呼吸肌肉啟動(dòng)嘔吐,,膈肌收縮,肋間肌收縮,胃收縮,,腹腔內(nèi)壓增加,胸腔內(nèi)壓增加,胃內(nèi)壓增加,腹肌收縮,,,,張口張聲門(mén),胃內(nèi)容物噴出,,,,,,,,,,,,,,,,,,C

4、INV的可能機(jī)制,化療,大腦皮層,延髓,小腸,化學(xué)受體感受區(qū)（CTZ）嘔吐中樞（VC）,神經(jīng)沖動(dòng)傳入至化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞,細(xì)胞破壞,釋放神經(jīng)遞質(zhì),激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng),Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.,CINV的可能機(jī)制,CTZ中存在多種不同的神經(jīng)受體，主要有： 多巴胺（D2）受體、毒蕈堿型膽堿能（M）受體、5－羥色胺（

5、5－HT3）受體、組織胺（H1、H2）受體阿片（O）受體等。,止吐藥通過(guò)阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒(méi)有一種止吐藥可以對(duì)所有種類(lèi)化療嘔吐提供全面保護(hù)。,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in onco

6、logy; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,,第一代,止吐藥物的機(jī)理和分類(lèi),主要內(nèi)容,CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類(lèi)CINV影響因素評(píng)估CINV的治療,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔

7、吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,,給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5-6小時(shí)達(dá)到高峰，多在24小時(shí)內(nèi)緩解。是由抗癌藥物直接刺激CTZ或消化道的感受器而產(chǎn)生，臨床上有關(guān)止吐劑的研究幾乎都是針對(duì)這種類(lèi)型。,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔

8、吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,,化療24小時(shí)后發(fā)生，常見(jiàn)于順鉑、卡鉑、CTX(環(huán)磷酰胺)、阿霉素等，可持續(xù)5~7天。其機(jī)理不詳，且治療效果亦欠佳。,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncol

9、ogy，2014，3：263,,在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的CINV后，患者在下一次化療之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，往往伴有焦慮、抑郁，發(fā)生率24%~65%,惡心比嘔吐常見(jiàn)。年輕女性易發(fā)生。是臨床上最難控制的一種。,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：26

10、3,,即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐,CINV的分類(lèi),急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐,腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014）.Chinese Clinical Oncology，2014，3：263,,以往的化療周期中使用預(yù)防性止吐治療失敗，而在接下來(lái)的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。,主要內(nèi)容,CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類(lèi)CINV影響因素評(píng)估CINV的治療,CINV影響因素評(píng)

11、估,飲酒史：大量飲酒者，惡心嘔吐發(fā)生率較高，但較易控制。一項(xiàng)隨機(jī)研究表明，大量飲酒者93%有化療反應(yīng)，不飲酒或少量飲酒者僅61%有化療反應(yīng)。年齡：低齡及高齡者使用多巴胺受體阻滯劑時(shí)更易發(fā)生錐體外系反應(yīng)，從而影響止吐效果?；熓罚杭韧煏r(shí)有難治性嘔吐者，較難控制，屬個(gè)體差異。同時(shí)，隨著用藥次數(shù)增多，惡心嘔吐程度亦加重。,,性別：女性胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于男性，尤其更年期女性?；熕幬飫┝浚簞┝吭酱?，嘔吐越重。其中化療類(lèi)

12、型、年輕、女性是CINV的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí),確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,主要內(nèi)容,CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類(lèi)CINV影響因素評(píng)估CINV的治療,各類(lèi)化療藥物致吐程度分度,分度 藥物名稱(chēng)（按嘔吐反應(yīng)程度） 順鉑

13、 環(huán)磷酰胺（≥1.2/m2） 重度 卡氮芥 （60%~100%） 甲氨喋呤（>1.5/m2） 環(huán)已亞硝脲 氮芥 氮烯嘧胺,環(huán)磷酰胺（0.5-1.2/m2） 阿霉素

14、 柔紅霉素 表阿霉素 中度 卡鉑（30%~60%） 放線(xiàn)霉素D 絲裂霉素 米爾法蘭 5－氟脲嘧啶

15、 阿糖胞苷,依托泊苷（VP-16） 環(huán)磷酰胺（<0.5/m2） 甲氨喋呤（<15/m2） 羥基脲 輕度 長(zhǎng)春新堿 博萊霉素 （0~30%） 苯丁胺酸

16、氮芥 白消安 長(zhǎng)春花堿酰胺 6－巰基嘌呤,常用的止吐藥物種類(lèi),根據(jù)抗嘔吐藥物的發(fā)展歷史和作用機(jī)制不同，可分為兩大類(lèi)：傳統(tǒng)抗嘔吐藥（非5—HT3受體拮抗劑）5—HT3受體拮抗劑。,1．多巴胺（DA）受體拮抗劑：如吩噻嗪類(lèi)（甲哌氯丙嗪）、普魯卡因酰胺類(lèi)（胃復(fù)安）在70年代及8

17、0年代，DA受體拮抗劑一直占據(jù)著止吐領(lǐng)域的重要地位，尤其是胃復(fù)安，其小-中劑量（10-20mg）可阻滯D2受體，大劑量(>20mg但≤0.5mg/kg )又可阻滯5－羥色胺（5－HT3）受體，但其對(duì)D2的作用比對(duì)5－HT3作用強(qiáng)50倍，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)做為控制化療嘔吐的首選藥物。,,但D2受體阻滯劑最大的副作用是產(chǎn)生錐體外系反應(yīng)（大劑量發(fā)生率達(dá)50%）。這是因?yàn)楫?dāng)D2受體阻滯后，中樞內(nèi)（黑質(zhì)和紋狀體）與多巴胺維持平衡的膽堿能（M）

18、受體作用增強(qiáng)，產(chǎn)生肌張力增強(qiáng)的反應(yīng)。 【錐體外系反應(yīng)】：出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等帕金森綜合征樣癥狀；急性肌張力障礙，出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；靜坐不能，出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)口—舌—頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等,,如非那根、咳必清、阿托品、胃復(fù)安、甲硝唑、西米替丁、氯丙嗪、奮乃靜等。這些藥物都可在一定程度上產(chǎn)生錐體外系興奮作用。急性張力障礙反應(yīng)可用苯海拉

19、明20～40mg肌注或安定10～20mg+10%GS250-500ml靜脈注射,2. 作用于嘔吐中樞的藥物：抗組織胺類(lèi)，如苯海拉明和非那根，其受體為組織胺（H1）受體；甲氰咪呱其受體為H2受體3．作用于大腦皮層藥物：如大麻類(lèi)（可能作用于O受體或內(nèi)啡肽受體或抑制前列腺素的分成）、苯二氮卓類(lèi)（地西泮）、吩噻嗪類(lèi)(氯丙嗪、異丙嗪、奮乃靜、苯海拉明）等，可抑制大腦皮層的興奮性,4．5－HT3拮抗劑：對(duì)α、β腎上腺能受體及組織胺H1、H2

20、受體作用極??；對(duì)膽堿能M受體亦無(wú)作用。因此其副作用發(fā)生率很低，幾乎不能發(fā)生錐體外系反應(yīng)。,5－HT3拮抗劑能抑制小腸和結(jié)腸蠕動(dòng)，故其最大副作用是便秘和腹賬，發(fā)生率高達(dá)20%－30%，其次副作用有頭痛、面潮紅、肝功不良等，均為一過(guò)性。,CINV治療策略的發(fā)展,為什么可以加用激素,原因是激素類(lèi)藥物可增強(qiáng)其它止吐劑與相應(yīng)受體的結(jié)合能力，此外，其又能改善一般狀況并改善食欲。在無(wú)激素用藥禁忌的情況下，該藥可成為止吐治療的常規(guī)用藥。,腫瘤

21、患者止吐原則,目的是預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生 具有高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)4天 中度致吐則持續(xù)3天口服和靜脈給予止吐藥效果一樣考慮止吐藥的毒性止吐藥物的選擇取決于抗腫瘤治療的催吐潛能以及患者本身的因素腫瘤患者還存在其他潛在的催吐原因,腫瘤病人可能導(dǎo)致嘔吐的其他因素,部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥,高血糖癥,低鈉血癥,,尿毒癥其他伴隨治療，如阿片類(lèi)化療藥物（如長(zhǎng)春新堿）導(dǎo)致胃肌

22、輕癱精神生理學(xué)的因素，如:預(yù)期性惡心/嘔吐,CINV處理步驟,評(píng)估 —化療方案致吐風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 —患者個(gè)體因素評(píng)估 —病史評(píng)估預(yù)防方案選擇,幾種常用聯(lián)合方案：（1）胃復(fù)安＋苯海拉明＋地塞米松±安定 該聯(lián)合方案的特點(diǎn)：①價(jià)格低廉，適用于經(jīng)濟(jì)困難者。②用藥方便。③藥源豐富。④療效不亞于單用5－HT3受體拮抗劑，為75%~88%。,⑤止吐作用互相協(xié)同，而副作用又相互抵消。 比如苯海拉明本身是止

23、吐劑，因其作用于H1和M受體，因而可防治胃復(fù)安的錐體外系反應(yīng)。 安定可對(duì)胃復(fù)安、地塞米松的興奮失眠起到的鎮(zhèn)靜作用，提高化療的耐受性。⑥用法：可靜脈，可肌注，可口服（通常多用于口服化療藥）,劑量：胃復(fù)安：一次10~20mg，因療效與血藥濃度成正相關(guān)，可選擇q2~4h給藥（胃復(fù)安半衰期4小時(shí)）。苯海拉明：一般與胃復(fù)安同步，一次40~60mg。地塞米松：一次10~20mg，1~2次/天安定：一次10~20mg，1~2次/天

24、 在臨床中，止吐藥劑量可根據(jù)化療藥物劑量及病人反應(yīng)程度相應(yīng)更改和靈活運(yùn)用。,瑞士東部腫瘤中心止吐藥物聯(lián)合用藥方案,藥物名稱(chēng) 用法及用量胃復(fù)安 10mg~20mg im 化療前30分鐘及化療后90分鐘地塞米松 8mg~16mg iv化療前30分鐘，化療 后90分鐘或3小時(shí)舒樂(lè)安定 0.5mg~1mg，每日2~3次，舌

25、下含 化二線(xiàn)藥物 嘔吐劇烈時(shí)，氟哌啶醇1mg~2mg iv，可與胃復(fù)安配伍　　化療后3~5天 胃復(fù)安20mg~30mg Po,每日1~2次,（2）5－HT3拮抗劑＋胃復(fù)安＋地塞米松。 此聯(lián)合方案已成為首選的止吐方案，其特點(diǎn)① 5－HT3受體拮抗劑高效低毒應(yīng)用簡(jiǎn)便且價(jià)格越來(lái)越低，該方案可首選。②療效比不用5－HT3拮抗劑的

26、聯(lián)合效果更好，為83%~98%。③適用于急性反應(yīng)較重，且單用5－HT3受體拮抗劑不能完全控制者。④對(duì)遲發(fā)性反應(yīng)者更優(yōu)。,⑤胃復(fù)安可用嗎丁啉或甲氰咪呱等普通藥物替換或與之同用。⑥5－HT3受體拮抗劑可僅在有化療藥物的當(dāng)天應(yīng)用，其它止吐藥物當(dāng)天或第2天時(shí)用。⑦胃復(fù)安中小劑量即可（10mg~20mg）,毒副作用發(fā)生率更低、更安全。5－HT3受體拮抗劑每天單劑量用藥一次即可。⑧無(wú)錐體外系副作用，其它毒副作用互相抵消，如5－HT3受體拮