動(dòng)物疾病模型緒論

1、人類疾病動(dòng)物模型制備及應(yīng)用,一、 人類疾病動(dòng)模型評(píng)價(jià)及分類,人類疾病動(dòng)物模型 Animal models of human diseases 醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。,（一）應(yīng)用動(dòng)物模型的意義 1.避免人體實(shí)驗(yàn)造成的危害 動(dòng)物可以作為人類的替難者，可在人為設(shè)計(jì)的特定實(shí)驗(yàn)條件下反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究。 使用動(dòng)物模型除了能克服在人類研究中經(jīng)常遇到的倫理和社會(huì)道德

2、限制外，還能采用某些不能應(yīng)用于人類研究的方法和途徑，甚至為了實(shí)驗(yàn)?zāi)康男枰€可以損傷動(dòng)物組織、器官以至處死。2.應(yīng)用動(dòng)物模型可研究平時(shí)不易見(jiàn)到的疾病 平時(shí)臨床很難見(jiàn)到放射病、毒氣中毒、烈性傳染病、戰(zhàn)傷等疾病，根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求能復(fù)制該疾病的動(dòng)物模型，供研究使用。,3.可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長(zhǎng)的疾病動(dòng)物模型 有些疾病如免疫性、代謝性、內(nèi)分泌和血液等疾病在臨床上發(fā)病率低，人們通過(guò)不同方法復(fù)制這些疾病的動(dòng)物模型從事研究工作。

3、 有些疾病如腫瘤、慢性氣管炎、動(dòng)脈粥樣硬化、遺傳病、肺心病、類風(fēng)濕等疾病發(fā)生發(fā)展速度緩慢，潛伏期長(zhǎng)，病程也長(zhǎng)，短的幾年，長(zhǎng)的十幾年甚至幾十年，應(yīng)用動(dòng)物模型來(lái)研究就克服了以上不足。,4.克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)上的可比性 臨床上許多疾病是十分復(fù)雜的,病人并非患有一種疾病，有的幾種疾病同時(shí)并存，即使某單一疾病，由于病人的年齡、性別、體質(zhì)、遺傳以及社會(huì)因素對(duì)其疾病發(fā)生發(fā)展都會(huì)有影響，產(chǎn)生不同的效果。 用動(dòng)物復(fù)制的疾病模

4、型，可以選擇相同品種、品系、性別、年齡、體重、健康狀態(tài)以及在相同的環(huán)境因素內(nèi)進(jìn)行觀察研究，這樣對(duì)該疾病及其發(fā)展過(guò)程的研究就可以排除其他影響因素，使得到的結(jié)果更加準(zhǔn)確，增加了因素的可比性。,5.樣品收集方便，實(shí)驗(yàn)結(jié)果易分析 動(dòng)物模型作為研究人類疾病的“代替品”，便于實(shí)驗(yàn)操作人員按時(shí)采集所需各種樣品，及時(shí)或分批處死動(dòng)物收集樣本，以便更好地了解疾病過(guò)程，完成實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這點(diǎn)在臨床是不易辦到的。6.有利于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)

5、 有些病原體不僅引起人類發(fā)生疾病，也可引起動(dòng)物感染，其臨床表現(xiàn)各有特點(diǎn)，通過(guò)對(duì)人畜共患病的比較，可觀察到同一病原體在不同的機(jī)體引起的損害，更有利于全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。,（二）復(fù)制人類疾病動(dòng)物模型的原則,1．相似性 復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)盡可能近似人類疾病，最好能找到與人類疾病相同的自發(fā)性疾病。 大鼠自發(fā)性高血壓；小型豬自發(fā)性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化：自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 2．重復(fù)性

6、 理想的人類疾病動(dòng)物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，應(yīng)是可標(biāo)準(zhǔn)化的，不能重復(fù)的動(dòng)物模型是無(wú)法進(jìn)行應(yīng)用研究的。 狗做心肌梗死模型，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈的后果差異太大，無(wú)法標(biāo)準(zhǔn)化。相反，大小白鼠結(jié)扎冠脈的后果比較穩(wěn)定一致，可以預(yù)測(cè)，因而可以標(biāo)準(zhǔn)化。,3．可靠性 復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)力求可靠地反映人類疾病，即可特異地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化，同時(shí)應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測(cè)

7、 (如心電圖、臨床生理、生化指標(biāo)檢驗(yàn)、病理切片等)得以證實(shí)。,例如: 鉛中毒性腎病，選用大鼠復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)，大鼠本身易患進(jìn)行性腎病，容易與鉛中毒所致的腎病相混淆。選用蒙古沙鼠就比選用大鼠可靠性好，因?yàn)槊晒派呈笾挥秀U中毒才會(huì)使其出現(xiàn)腎病變。,4．適用性和可控性 設(shè)計(jì)復(fù)制人類疾病動(dòng)物模型，應(yīng)盡量考慮在今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以便于開(kāi)展研究工作。 例如: 雌激素能中止大鼠和小鼠

8、的早期妊娠，但不能中止人的妊娠。有些動(dòng)物對(duì)某致病因子特別敏感，極易死亡，不好控制也不適宜復(fù)制動(dòng)物模。5．易行性和經(jīng)濟(jì)性 復(fù)制動(dòng)物模型設(shè)計(jì)，應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟(jì)原則。,（三) 動(dòng)物模型的分類,1．誘發(fā)性動(dòng)物模型 Experimental animal model 通過(guò)使用物理的、化學(xué)的、生物的和復(fù)合的致病因素作用于動(dòng)物，造成動(dòng)物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類

9、似人類疾病時(shí)的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變，即為人工誘發(fā)出特定的疾病動(dòng)物模型。,優(yōu)點(diǎn)：能在短時(shí)間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，實(shí)驗(yàn)條件易控 制，重復(fù)性好。缺點(diǎn)：與自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面存在一定差異。,物理因素 ：機(jī)械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù)化學(xué)因素 ：化學(xué)藥致癌、化學(xué)毒物中毒、強(qiáng)酸強(qiáng) 堿燒傷、某種有機(jī)成分的增加或減少 導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)性疾病等。生物因素 ：細(xì)菌、

10、病毒、寄生蟲(chóng)、生物毒素等 復(fù)合因素 ：,＊手術(shù)方法--大鼠肺水腫＊羥基乙胺--大鼠急性十二指腸潰瘍＊柯薩奇B族病毒--小鼠、大鼠等心肌炎＊鉤端螺旋體感染豚鼠--肺出血＊細(xì)菌+寒冷--大鼠或豚鼠慢性支氣管炎,2．自發(fā)性動(dòng)物模型 Spontaneous animal model 指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下動(dòng)物自然發(fā)生、或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過(guò)遺傳育種保留下來(lái)的動(dòng)物模型。

11、 優(yōu)點(diǎn)：完全在自然條件下發(fā)生的疾病，排除了人為 的因素，疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾 病很相似。 缺點(diǎn)：來(lái)源比較困難，種類有限。,自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠,自發(fā)性高血壓大鼠,3．抗疾病型動(dòng)物模型 Negative animal model 特定的疾病不會(huì)在某種動(dòng)物身上發(fā)生，從而可以用來(lái)探討為何這種動(dòng)物對(duì)該疾病有天然的抵抗力的動(dòng)物模型。 如居于洞庭湖流域的東方田鼠不能感染血吸

12、蟲(chóng)病，可用于血吸蟲(chóng)病的發(fā)病機(jī)制和抗病機(jī)制的研究。4．生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型 Biomedical animal model 利用健康動(dòng)物生物學(xué)特征來(lái)提供人類疾病相似表現(xiàn)的疾病模型。 如沙鼠缺乏完整的基底動(dòng)脈環(huán)，左右大腦供血相對(duì)獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型。,（四）動(dòng)物模型復(fù)制的影響1. 實(shí)驗(yàn)季節(jié) 不同實(shí)驗(yàn)季節(jié)，動(dòng)物的機(jī)體反應(yīng)性在某些方面有一定的改變，這種影響在進(jìn)行跨季節(jié)的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)時(shí)應(yīng)

13、引起重視。2. 晝夜不同時(shí)間的影響 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體溫、血糖、基礎(chǔ)代謝率、內(nèi)分泌激素的分泌等隨著晝夜的不同發(fā)生節(jié)律性的變化。在復(fù)制動(dòng)物模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，應(yīng)注意實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果的影響。,3. 麻醉深度的影響 不同麻醉藥物和不同麻醉劑量有不同的藥理作用。如麻醉過(guò)深動(dòng)物處于深度抑制狀態(tài)，甚至瀕死狀態(tài)。麻醉過(guò)淺，在動(dòng)物身上進(jìn)行手術(shù)，將造成動(dòng)物強(qiáng)烈的疼痛刺激，引起動(dòng)物全身特別是呼吸、循環(huán)、消化等功能發(fā)生改變，同樣會(huì)影響造

14、模的準(zhǔn)確性。,水合氯醛，氯胺酮——小手術(shù)烏拉坦——一次性實(shí)驗(yàn)戊巴比妥——大手術(shù),4. 手術(shù)技巧的影響 在實(shí)驗(yàn)手術(shù)造模時(shí)，首先要選擇好最佳的手術(shù)路線，以免過(guò)大、過(guò)繁的手術(shù)給機(jī)體帶來(lái)影響。手術(shù)技術(shù)熟練與否也是影響因素，技術(shù)熟練可以減少對(duì)動(dòng)物的刺激、創(chuàng)傷和出血，將提高造模的成功率。5. 實(shí)驗(yàn)給藥的影響 在造模過(guò)程中給藥是常規(guī)工作，但對(duì)造模也是影響因素，如給藥的途徑、劑量、熟練程度等影響。,6. 對(duì)照組對(duì)造模的

15、影響 在復(fù)制動(dòng)物模型時(shí)常常因忽視或錯(cuò)誤應(yīng)用對(duì)照的問(wèn)題，而造成動(dòng)物模型的失敗或誤導(dǎo)錯(cuò)誤結(jié)論，應(yīng)根據(jù)不同要求設(shè)置好對(duì)照組。,A手術(shù)+B藥物 聯(lián)合治療：C1，AC2，BA+C2 B+C1 A+BC1+C2C0,7. 環(huán)境因素和營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)復(fù)制動(dòng)物模型的影響 營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)復(fù)制動(dòng)物模型，特別是長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，影響顯著，應(yīng)予以重視。如采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)飼料則問(wèn)題就會(huì)解決。造模過(guò)程中應(yīng)注意給水量充分和給予符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的飲水。