中藥生產(chǎn)工藝變更分類及申報(bào)要求

1、中藥生產(chǎn)工藝變更分類及申報(bào)要求,2017年10月19日,1.Ⅰ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：（1）不含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎的方法、設(shè)備等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。（2）變更提取用飲片的大小、形狀等，但對(duì)提取得率及藥用物質(zhì)無(wú)明顯影響。（3）多種藥材單獨(dú)粉碎變更為混合后粉碎，如單獨(dú)粉碎的出粉率均較高，且變更前后的出粉率、粒度等變化不大。,1.Ⅰ類變更分類,提取純化工藝變更分類：包括但不限于以下變更

2、內(nèi)容：（1）藥液靜置、過(guò)濾改為離心（或離心改為藥液靜置、過(guò)濾），且藥液中的固形物及指標(biāo)成份含量不變。（2）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的提取液，在濃縮方法、參數(shù)及受熱程度不變的前提下，由“多次提取的提取液合并濃縮”變更為“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”，或由“每次提取液直接濃縮，在濃縮罐中混合”變更為“多次提取的提取液合并濃縮”。（3）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的藥液縮短濃縮干燥的受熱時(shí)間或降低受熱溫度。（4）不含揮發(fā)性成份

3、、熱敏性成份的幾種浸膏（包括藥粉與浸膏），由“幾種浸膏共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”變更為“分別干燥”，或由“幾種浸膏分別干燥”變更為“共同干燥（包括藥粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生產(chǎn)設(shè)備、規(guī)模的改變而引起液體物料靜置存放的溫度、時(shí)間的變更，或濃縮、干燥所需時(shí)間等參數(shù)發(fā)生變更。（6）在其他工藝參數(shù)不變的情況下，變更醇沉或水沉的時(shí)間，但醇沉或水沉上清液的相對(duì)密度、固形物及指標(biāo)成份含量等不變。,1.Ⅰ類變更分類,成型工藝

4、變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）不含揮發(fā)性成份、熱敏性成份的中藥變更干燥工藝，縮短受熱時(shí)間或降低受熱溫度，如常溫干燥變更為減壓干燥、流化床干燥。（2）口服固體制劑成型過(guò)程中原輔料的加入順序發(fā)生變更。（3）變更混合工藝步驟中混合設(shè)備類型及參數(shù)，混合均勻度符合要求。（4）縮短制粒工藝的受熱時(shí)間或降低受熱溫度，如濕法制粒、一步制粒、干法制粒之間的變更。（5）變更濕法制粒工藝中粘合劑乙醇溶液的濃度。（6）增加藥液普通過(guò)濾

5、工序，或者變更藥液普通過(guò)濾的濾材材質(zhì)、孔徑及過(guò)濾次數(shù)等，且相關(guān)檢測(cè)及固形物、指標(biāo)成份含量等不變。（7）揮發(fā)油的處理由噴入變更為β-環(huán)糊精包合后加入。（8）丸劑制丸方法的改變，如泛制法、擠出滾圓法、壓制法等的改變，或由手工泛丸變更為機(jī)器制丸。（9）丸劑、膠囊劑、片劑增加拋光工序。片劑包衣由包糖衣工藝變更為包胃溶型薄膜衣工藝。（10）膠囊劑填充工藝變更，如由粉末填充改為制粒后填充。（11）不含揮發(fā)性、熱敏性成份的口服液體制劑，由濕

6、熱滅菌變更為終端無(wú)菌灌裝工藝，或增加濕熱滅菌工序。（12）滴丸滴制過(guò)程中變更加料順序，降低配料溫度、滴制溫度、冷凝液溫度，變更滴距。（13）包裝工序中增加填充惰性氣體步驟。,1.Ⅰ類變更申報(bào)資料要求,1．品種概述（1）申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括規(guī)格、批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及歷次補(bǔ)充申請(qǐng)及最近一次再注冊(cè)的情況等內(nèi)容。（2）簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，

7、應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況。2．變更內(nèi)容及變更理由以文字描述的方式說(shuō)明變更前、后生產(chǎn)工藝過(guò)程。以文字描述或列表的方式提供各步驟的主要變化（包括批量、設(shè)備、生產(chǎn)方式方法、工藝參數(shù)、輔料種類及用量等的變化）及原因。應(yīng)同時(shí)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的具體事項(xiàng)和理由，提供制劑處方、藥品規(guī)格等信息，明確說(shuō)明制劑處方、藥品規(guī)格是否發(fā)生變更。,1.Ⅰ類變更申報(bào)資料要求,3．生產(chǎn)工藝變更研究（1）變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)

8、險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。（2）變更研究①生產(chǎn)工藝完整描述變更后的生產(chǎn)工藝及主要工藝參數(shù)。②工藝研究結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過(guò)程。列出相應(yīng)的工藝步驟及主要工藝參數(shù)控制范圍，并提供詳細(xì)的工藝路線、工藝方法、工藝參數(shù)界定，或輔料種類和用量篩選的研究資料。如果涉及中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)。涉及輔料變更的，應(yīng)列出輔料的來(lái)源、級(jí)別、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，重點(diǎn)列出變更后新增輔料

9、的詳細(xì)信息；對(duì)于特殊的輔料，應(yīng)說(shuō)明安全應(yīng)用限度及其依據(jù)。,1.Ⅰ類變更申報(bào)資料要求,③生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)結(jié)合變更情況，簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況。如果僅涉及到生產(chǎn)工藝的局部變更，可重點(diǎn)對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行研究和驗(yàn)證；如果涉及到生產(chǎn)工藝的整體變更，應(yīng)對(duì)完整的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究和驗(yàn)證。提供3批能夠代表生產(chǎn)實(shí)際情況的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。（3）藥品標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量研究①藥品標(biāo)準(zhǔn)提供藥品藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及

10、起草說(shuō)明，說(shuō)明各質(zhì)控項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)，未納入標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的考慮及確定依據(jù)，說(shuō)明此次有無(wú)因生產(chǎn)工藝變更所導(dǎo)致的關(guān)聯(lián)變更項(xiàng)目。對(duì)原執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)/擬定標(biāo)準(zhǔn)是否符合現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，如不符合現(xiàn)行要求應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)研究和標(biāo)準(zhǔn)修訂。,1.Ⅰ類變更申報(bào)資料要求,②質(zhì)量研究提供質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，應(yīng)包括藥品標(biāo)準(zhǔn)變更項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料、未列入藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的方法學(xué)研究和驗(yàn)證研究資料等。應(yīng)

11、對(duì)進(jìn)行的驗(yàn)證工作能否支持檢測(cè)方法的可行性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。③質(zhì)量對(duì)比研究一般情況下，應(yīng)提供變更所涉及的生產(chǎn)工序質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料，以及擬變更工藝樣品與原生產(chǎn)工藝樣品藥品標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制指標(biāo)的比較研究資料。必要時(shí)，還應(yīng)根據(jù)變更具體情況、劑型特性和藥物性質(zhì)，視情況增加適當(dāng)?shù)臋z測(cè)項(xiàng)目（如指紋圖譜、溶出度、生物活性檢測(cè)等），以全面反映工藝變更前后樣品質(zhì)量的一致性。（4）批檢驗(yàn)報(bào)告提供三個(gè)連續(xù)批次的檢驗(yàn)報(bào)告，應(yīng)提供樣品的批號(hào)、生產(chǎn)時(shí)間、

12、地點(diǎn)、批量等信息。并給出變更前三批樣品的數(shù)據(jù)資料，對(duì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行列表對(duì)比。,1.Ⅰ類變更申報(bào)資料要求,（5）穩(wěn)定性研究一般應(yīng)對(duì)3批變更后樣品進(jìn)行3—6個(gè)月加速及長(zhǎng)期留樣考察，以文字或列表的方式提供與變更前樣品的穩(wěn)定性比較研究情況。對(duì)關(guān)鍵項(xiàng)目，如含量等，應(yīng)列出具體檢測(cè)數(shù)據(jù)，比較其變化趨勢(shì)。提供變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期，并結(jié)合變更后樣品的穩(wěn)定性研究情況、變更前后樣品的穩(wěn)定性比較研究情況、已上市產(chǎn)品的貯藏條件和有效期等，說(shuō)

13、明變更后樣品的內(nèi)包裝材料、貯藏條件、有效期的確定依據(jù)。,2.Ⅱ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）含熱敏性、揮發(fā)性成份的藥材變更粉碎工藝，且受熱程度發(fā)生變化。（2）藥材粉碎粒度由藥典中收載的一種粉末等級(jí)變更為藥典中收載的另一種粉末級(jí)別。注：II類變更較少，不再介紹申報(bào)資料要求。,2.Ⅱ類變更申報(bào)資料要求,此類變更，除上述Ⅰ類變更相關(guān)工作外，還應(yīng)進(jìn)行以下工作：1．根據(jù)需要提供藥理毒理試驗(yàn)資料。

14、2．臨床試驗(yàn)或生物等效性研究比較資料。,3.Ⅲ類變更分類,藥材前處理工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）變更飲片炮炙方法，如處方中法半夏變更為姜半夏。（2）原藥材或原粉增加60Co-γ射線輻照滅菌或微波滅菌。（3）藥材粉碎的粒度由細(xì)粉變更為超微粉。,3.Ⅲ類變更分類,提取純化工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）工藝路線改變，比如：①飲片合并提取與分開(kāi)提取的改變。②提取溶媒種類的改變。③揮發(fā)油提取變更

15、為不提取揮發(fā)油。④增加水沉（或醇沉）工序等。⑤刪除提取或純化工序中的步驟。（2）工藝方法改變，比如：①提取方式的變更，如傳統(tǒng)提取工藝變更為超聲波提取或動(dòng)態(tài)連續(xù)提取、煎煮提取變更為溫浸提取、熱回流提取變更為逆流提取、滲漉工藝變更為連續(xù)熱回流提取或靜態(tài)提取、揮發(fā)油提取工藝變更為超臨界萃取工藝或芳香水提取工藝等。,3.Ⅲ類變更分類,②純化方法的變更，如由醇沉變更為沉淀劑、澄清劑或膜分離純化，萃取工藝變更為大孔吸附樹(shù)脂、離子交換或硅膠等

16、純化工藝。（3）工藝參數(shù)改變，比如：①變更提取的溶媒濃度、次數(shù)、溫度或時(shí)間。②變更醇沉/水沉工藝的主要工藝參數(shù)，如醇沉/水沉前藥液相對(duì)密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉溫度等。③變更純化工藝用澄清劑種類，如殼聚糖改為ZTC1+1澄清劑。④變更柱層析純化工藝的主要工藝參數(shù)，如柱填料種類和型號(hào)、填料用量與上樣量的比例、洗脫溶媒種類及用量、洗脫液pH值、洗脫終點(diǎn)等。⑤變更超臨界萃取工藝主要工藝參數(shù)，如萃取壓力、萃取溫度、萃取

17、時(shí)間、流速、分離釜壓力、分離釜溫度等。提取溶劑用量的變更，一般按照Ⅲ類變更進(jìn)行研究，若提供充分的研究數(shù)據(jù)證明其變化不大，可按Ⅱ類變更進(jìn)行研究。,3.Ⅲ類變更分類,成型工藝變更分類：包括但不限于以下變更內(nèi)容：（1）常壓/減壓干燥改為微波干燥等特殊干燥方法。（2）對(duì)藥物吸收利用等有明顯影響的成型工藝方法的改變。,3.Ⅲ類變更變更申報(bào)資料要求,此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)