icu的細(xì)菌耐藥與對(duì)策

1、ICU的細(xì)菌耐藥與對(duì)策,廣州市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科林材元2003年7月25日,一ICU細(xì)菌感染的慨況：,代表院內(nèi)感染的病原學(xué) 多種細(xì)菌、支原體、衣原體、真菌和病毒 不同的國(guó)家、地區(qū)、醫(yī)院、監(jiān)護(hù)病區(qū)差別很大 不同時(shí)期也有明顯的不同,ICU感染特點(diǎn):,最常發(fā)生院內(nèi)感染的地方院內(nèi)的感染播散的策源地感染多發(fā)而嚴(yán)重 肺部感染最為常見(jiàn) 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）,ICU感染的特點(diǎn):,致病菌多為耐藥、甚至多重耐藥 伴有多系

2、統(tǒng)和臟器基礎(chǔ)疾病 易誘發(fā)多臟器功能衰竭 治療困難、病死率高,監(jiān)護(hù)室中感染發(fā)生好發(fā)部位：,呼吸道為主 泌尿道次之 腹部、創(chuàng)傷、血液少見(jiàn),,嚴(yán)重感染及其所造成的多臟器功能衰竭是ICU病人死亡的主要原因。,細(xì)菌耐藥與監(jiān)測(cè)：,近２Ｏ年來(lái)不斷有新的抗生素的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，但新耐藥菌株也在迅速增加條件致病菌所致的感染也在擴(kuò)散必須重視細(xì)菌耐藥的監(jiān)測(cè)和研究有關(guān)對(duì)策,細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的臨床意義：,致病菌對(duì)不同的抗菌素的敏感性不同，提供選擇最合理的抗

3、菌素了解致病菌的耐藥性變遷情況，為（局部地區(qū)）經(jīng)驗(yàn)用藥提供參考為抗菌素的管理提供參考為新藥的開(kāi)發(fā)提供依據(jù),細(xì)菌耐藥情況,世界范圍內(nèi) 重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的菌株對(duì)抗生素的耐藥性不斷增長(zhǎng)。 革蘭陰性菌耐藥。,,G- 致病菌在各種疾病分布,,,7年間最常見(jiàn)的革蘭氏陰性菌（株數(shù)）,銅綠假單胞菌大腸埃希菌克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬腸桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌變形桿菌屬沙雷菌屬其它假單胞菌屬枸櫞酸桿菌屬,,時(shí)間：1994年～20

4、01年醫(yī)院：4～14家菌株：554～1949株,,,,呼吸道最常見(jiàn)G-致病菌,,血液中常見(jiàn)G-致病菌,,,泌尿系常見(jiàn)G-致病菌,,,連續(xù)7年度分離的最常見(jiàn)的革蘭陰性菌（株數(shù)）,,菌株數(shù),554 1048 1348 1542 1291 1678 1949,總菌株,,2001年抗G-菌藥物敏感率研究,敏感率％,,,1994～2001年主要抗菌素對(duì)革蘭陰性菌敏感率變化趨勢(shì),,敏感率％,連續(xù) 7年度分離的最常見(jiàn)的革

5、蘭陰性菌（株數(shù)）,2001年抗G-菌藥物耐藥研究,耐藥率％,七年監(jiān)測(cè)結(jié)果,G－的耐藥正日益加重，危害著患者的生命和醫(yī)護(hù)人員的健康，臨床合理使用抗生素迫在眉睫。重癥患者經(jīng)驗(yàn)用藥的最佳選擇應(yīng)該選用對(duì)院內(nèi)菌株有高度敏感且穩(wěn)定，且對(duì)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）和頭孢菌素酶穩(wěn)定的藥物對(duì)感染進(jìn)行有效控制。亞胺培南對(duì)這次研究的細(xì)菌一直保持著非常高的敏感性和穩(wěn)定性：亞胺培南在7年間10279株菌種始終保持在84%-89%之間，平均為87%，是歷年敏

6、感率最高和穩(wěn)定性最好的抗生素。亞胺培南是重癥患者經(jīng)驗(yàn)用藥的最佳選擇之一。,七年監(jiān)測(cè)結(jié)果,7年研究中銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌是常見(jiàn)的多重耐藥的和引起器械相關(guān)性感染的菌株。對(duì)于不動(dòng)桿菌，只有亞胺培南的敏感性保持在95.0%以上。,七年監(jiān)測(cè)結(jié)果,所有抗菌素對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性在20.0%-37.0%。亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率可降至7%，與環(huán)丙沙星聯(lián)用可降至10.0%。,院內(nèi)感染病原學(xué)的普遍趨勢(shì)：,革蘭陰性桿菌總體比

7、例最高革蘭陽(yáng)性球菌中耐苯唑青霉素的金葡菌(MRSA)和耐苯唑青霉素表皮葡萄球菌(MRSE)有上升趨勢(shì),院內(nèi)感染病原學(xué)的普遍趨勢(shì)：,葡萄球菌MRSA與MRSE發(fā)生率比前幾年有所上升,但未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素菌株.腸球菌屬中,從尿和痰標(biāo)本分離較多,同樣未發(fā)現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素菌株,但中介率較高,應(yīng)引起注意;高耐慶大霉素比率達(dá)60%.,革蘭陰性細(xì)菌?-內(nèi)酰胺酶的耐藥機(jī)制與治療對(duì)策,,革蘭陰性細(xì)菌對(duì)?-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的機(jī)制包括：,（1）滅活酶的產(chǎn)生

8、；（2）青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的改變；（3）細(xì)胞膜通透性的改變；（4）反泵作用。,與ß－內(nèi) 酰 胺 藥 相 關(guān) 的 耐 藥 性:,革 蘭 陽(yáng) 性 球 菌 影 響 MRSA，MRSCoN PBP 所有B-內(nèi)酰胺MRSEPBP PRSP PBP流感嗜血桿菌青霉素酶卡它莫拉菌青霉素酶 (PRO-1,2)腸桿菌科的耐藥性肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌ESBLs

9、 3,4 代 頭 孢…腸桿菌，枸櫞酸桿菌Bush I 型 酶 3代頭孢…….非 發(fā) 酵 糖 的 革 蘭 陰 性 桿 菌 嗜麥芽窄食單孢菌通透性，酶 綠膿桿菌通透性，酶 不動(dòng)桿菌酶，通透性,臨床常見(jiàn)的革蘭陰性菌的耐藥：,產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶的耐藥問(wèn)題尤為突出導(dǎo)致治療失敗對(duì)臨床診斷和感染控制的挑戰(zhàn),臨床上重要?-內(nèi)酰胺酶：,超廣譜?-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）對(duì)?-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感性下降的?-內(nèi)酰胺酶

10、（IRTs）質(zhì)粒介導(dǎo)的AmpC ?-內(nèi)酰胺酶水解碳青霉烯的?-內(nèi)酰胺酶,腸 桿 菌 科 的 耐 藥 性：,主 要 菌 主 要 酶 類 次 主 要 酶肺炎克雷伯菌, 大腸桿菌 ESBLs Bush I 型 酶腸 桿 菌，枸 櫞 酸 桿 菌 Bush I 型酶 ESBLs,經(jīng)典超廣譜?-內(nèi)酰胺酶:,最早由克雷伯菌屬和大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。由質(zhì)粒介導(dǎo)，從TEM-1、TE

11、M-2、和SHV-1突變而來(lái)（1~5個(gè)位點(diǎn)）。臨床對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物耐藥（包括青霉素類、第三、第四代頭孢菌素和氨曲南）, 但對(duì)碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感。,ESBLs,耐藥質(zhì)粒的播散從腸桿菌科其他菌如摩根摩根菌、粘質(zhì)沙雷菌、痢疾志賀菌及腸桿菌、沙門菌、變形桿菌和枸櫞酸桿菌的某些菌種中也可分離到ESBL。,二、其他超廣譜?-內(nèi)酰胺酶,是指TEM-和SHV-以外，由質(zhì)粒介導(dǎo)的ESBLs，屬于Ambler A類酶。 有K1-Like、P

12、ER、OXA型 包括CTX-M-，Toho-和其他型，可在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、沙門菌和弗勞地枸櫞酸桿菌中出現(xiàn)。對(duì)頭孢噻肟耐藥、頭孢他啶敏感，對(duì)酶抑制劑敏感，可用頭孢噻肟加克拉維酸雙紙片法確認(rèn)為ESBLs，但其中CTX-M-4、Toho-1和Toho-2對(duì)某些酶抑制劑的敏感性較低。,抑制劑：,克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦TEM型 三種均有抑制作用，作用相仿SHV型 他唑巴坦、克拉維酸強(qiáng)于

13、舒巴坦產(chǎn)酶細(xì)菌對(duì)酶抑制劑不敏感的原因1）TEM-1產(chǎn)量過(guò)多 4）1、2型酶并存 2）外膜蛋白改變 5）2br（IRTs） 3）1型酶（AmpC） 6）2d（OXA-11）,ESBLs細(xì)菌的耐藥性:,一旦產(chǎn)生，臨床對(duì)所有的青霉素類、頭孢類和氨曲南耐藥對(duì)碳青酶稀類（IPM 98.9~99.0%）和頭霉烯類（先鋒美他醇 CMZ, 79.3~82.4%)敏感治療時(shí)應(yīng)選擇碳青酶稀類，或AMK和β內(nèi)酰胺

14、/酶抑制劑復(fù)合類抗生素。,陰溝腸桿菌：,此類細(xì)菌（包括腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬和普通變形桿菌等）的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)Bush I型（AmpC）β內(nèi)酰胺酶在抗生素（特別是三代頭孢菌素）治療過(guò)程中產(chǎn)生誘導(dǎo)型耐藥，并有可能選擇出多重耐藥的菌株，導(dǎo)致抗感染治療失敗。,AmpC 酶與陰溝腸桿菌：,第三代頭孢菌素是AmpC 酶的弱誘導(dǎo)劑，并具有選擇去阻遏突變株的作用。突變株不僅對(duì)第三代頭孢菌素耐藥，而且對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑復(fù)合物

15、也耐藥。碳青霉烯是潛在的AmpC酶誘導(dǎo)劑，但對(duì)AmpC酶高度穩(wěn)定，可快速殺死產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌，故沒(méi)有選擇去阻遏突變株的作用。,陰溝腸桿菌：,對(duì)此類細(xì)菌須限制使用三代頭孢菌素，對(duì)酶抑制劑也不敏感。對(duì)其敏感率較高的是碳青酶稀類, 其次是四代頭孢菌素（頭孢匹肟），AMK和環(huán)丙沙星。,,鮑曼不動(dòng)桿菌：鮑曼不動(dòng)桿菌的總體耐藥菌性較強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)抗生素的敏感率均低于70%對(duì)碳青酶稀類（IPM, 96.3%; MEM, 95.1%; PAN

16、, 89.7%）和加有舒巴坦的復(fù)合抗生素： 氨芐西林/舒巴坦（AMS, 72.8）和頭孢哌酮/舒巴坦（CSL, 73.7%）的抗生素敏感率明顯較高。,,嗜麥芽窄食單胞菌：耐藥性也很強(qiáng)，對(duì)青霉素類、頭孢類及碳青霉稀類的耐藥率均很高，須注意該菌對(duì)IPM不敏感。對(duì)其敏感率相對(duì)較高的抗生素有復(fù)方磺胺（87.1%）, 替卡西林/克拉維酸（69.0%），頭孢哌酮/舒巴坦（65.7%）和環(huán)丙沙星（64.5%）。,MRS,一旦確認(rèn)為耐甲氧西林葡萄

17、球菌（MRS），臨床治療上僅有VAN是唯一的選擇而對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS）而言，AMK、阿莫西林/克拉維酸（AMC）和一、二代頭孢菌素仍然有效。,革蘭陽(yáng)性菌的耐藥性：,革蘭陽(yáng)性菌中耐藥性最強(qiáng)的是屎腸球菌對(duì)其最為有效的是VAN，但敏感率僅為85.4%對(duì)其余抗生素的敏感率均≤50% 。,VRE/VIE：,1.5%~2.1%腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥(VRE) 34.8%~12.5%腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素中介的腸球菌（VIE）對(duì)此類細(xì)

18、菌的抗生素治療方案是VAN、氨基糖苷類和β內(nèi)酰胺類抗聯(lián)合應(yīng)用。,ICU細(xì)菌耐藥對(duì)策：,合理應(yīng)用抗生素；控制ICU內(nèi)的交叉感染發(fā)生率。,不合理用藥:,ICU院內(nèi)感染的多數(shù)不合理用藥與細(xì)菌耐藥有關(guān)：根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用對(duì)病原菌本該有效的抗菌藥，但因?yàn)榧?xì)菌耐藥這種常規(guī)用藥就是不合理的 例如：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染應(yīng)用苯唑西林為不合理用藥,“抗生素壓力”,指抗生素使用的強(qiáng)度與選擇耐藥菌株之間的宏觀關(guān)系使用大量的抗生素很容易選擇出耐藥菌株，

19、并促進(jìn)耐藥菌的生長(zhǎng),抗生素濃度低于MIC時(shí)的誘導(dǎo)耐藥,誘導(dǎo)作用排 序最 高碳青霉烯類和頭霉素類氨芐西林羧芐西林酰脲類青霉素老頭孢類(1,2,3代)克拉維酸新頭孢類(4代)磺胺類最 低單酰胺類,,,,開(kāi)始不合理用藥，即使后來(lái)根據(jù)培養(yǎng)和藥敏結(jié)果更換正確的抗生素仍不能降低住院期間的額外的死亡危險(xiǎn)性。,抗生素使用的基本原則：,應(yīng)用敏感的抗生素足夠的劑量最佳療程合適的給藥間期,血藥濃度：

20、,抗生素的組織濃度過(guò)低，則增加抗生素耐藥的機(jī)會(huì),過(guò)高則增加毒性監(jiān)護(hù)室內(nèi)的病人應(yīng)用抗生素應(yīng)給予安全范圍內(nèi)的較大劑量為了維持有效而安全的血藥濃度，應(yīng)盡可能予靜脈給藥。,抗生素應(yīng)用指南和方案：,是避免濫用抗生素，提高抗生素處方合理性的重要措施最理想的指南需要將醫(yī)學(xué)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)、病人的喜好以及良好的組織管理相結(jié)合。,執(zhí)行指南：,抗生素使用的多樣性可以穩(wěn)定革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌的藥敏譜抗菌藥指南的目的是為了減少抗生素應(yīng)用的整體水平，限制

21、抗生素的不合理應(yīng)用。,特定的疾病或特定的抗生素：,產(chǎn)ESBL的克雷伯菌屬：限制頭孢菌素的使用，亞胺培南使用增加，多重耐藥革蘭陰性菌減少，對(duì)IPM耐藥的綠膿桿菌、嗜麥芽假單胞菌、真菌感染發(fā)生率升高。,特定的疾病或特定的抗生素：,克林霉素耐藥的艱難梭菌：限制克林霉素使用；克林霉素使用總量下降，該抗生素耐藥率相應(yīng)降低。,特定的疾病或特定的抗生素：,耐萬(wàn)古霉素腸球菌：限制萬(wàn)古霉素使用，聯(lián)合使用ß內(nèi)酰胺酶抑制劑(氨卡西

22、林-舒巴坦,哌拉西林-三唑巴坦)，頭孢菌素使用降低，耐萬(wàn)古霉素腸球菌大便寄殖的發(fā)生率降低。,策略性替代用藥,頭孢吡肟替代頭孢第三代抗菌素臨床療效 和細(xì)菌學(xué)療效良好或更好耐藥監(jiān)測(cè)顯示對(duì)頭孢第三代抗菌素的耐藥率下降，而對(duì)頭孢吡肟并無(wú)增加,（二）控制ICU內(nèi)的交叉感染發(fā)生率,1．減少或消除口咽部和胃腸道病原菌的定植與誤吸 2．切斷(外源性)傳播途徑：,1．減少或消除口咽部和胃腸 道病原菌的定植與誤吸

23、,1）改進(jìn)營(yíng)養(yǎng)支持療法2）控制胃內(nèi)容物反流3）推廣應(yīng)用硫糖鋁防治消化道應(yīng)激性潰瘍4）聲門下分泌物引流5）選擇性消化道脫污染,1）改進(jìn)營(yíng)養(yǎng)支持療法：,應(yīng)盡可能采用胃腸營(yíng)養(yǎng)：小腸喂養(yǎng)可最大限度少細(xì)菌通過(guò)腸粘膜向外移行，并維持正常腸道菌群平衡喂養(yǎng)過(guò)程中盡量減少誤吸危險(xiǎn)：（1）提倡半臥位；(2)用胃管小量持續(xù)喂養(yǎng)； (3)用十二指腸導(dǎo)管喂養(yǎng)可減少反流及以免對(duì)胃液的堿化作用。,2）控制胃內(nèi)容物反流:,令患者采取半臥位，特別是在行機(jī)械通氣

24、的者適當(dāng)應(yīng)用促進(jìn)胃腸動(dòng)力的藥物喂食以小量多飧，降低胃張力,3）推廣應(yīng)用硫糖鋁防治消化道應(yīng) 激性潰瘍：,應(yīng)用抗酸劑和H2受體阻滯劑防治消化道應(yīng)激性潰瘍出血,可使胃腸PH增加，導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)，從而增加內(nèi)源性院內(nèi)感染的危險(xiǎn)性。國(guó)外許多研究及Meta分析提示，硫糖鋁對(duì)防治應(yīng)激性潰瘍具有相同療效，而并發(fā)下呼吸道惑染的發(fā)生率明顯降低。,4）聲門下分泌物引流：,超過(guò)50%的氣管插管病者，其氣囊上方存在積液，其中細(xì)菌濃度可達(dá)1

25、000cfu/ml近年巳研制出一種新型氣管導(dǎo)管,在氣囊上方有一橢園形開(kāi)口,并以一根嵌在導(dǎo)管壁內(nèi)的引流管引向體外，供持續(xù)或間斷抽吸研究均證明：應(yīng)用此種可吸引氣管導(dǎo)管,可顯著降低原發(fā)內(nèi)源性菌群所致吸入性肺炎的發(fā)生率,并推遲肺炎的發(fā)生時(shí)間。,5）選擇性消化道脫污染：,通過(guò)應(yīng)用胃腸道不吸收的抗生 素殺滅胃腸道條件致病性需氧菌，避免其移行和易位，阻斷內(nèi)源性感染途徑適用于特殊群體(如外傷、高危手術(shù)患者)醫(yī)院內(nèi)下呼吸道感染的預(yù)防。,2．切斷

26、外源性傳播途徑：,洗手共用器械的消毒滅菌盡量避免入侵性導(dǎo)管的長(zhǎng)期留置患者和病原體攜帶者的隔離保護(hù)性隔離,l）洗手：,嚴(yán)格的洗手是監(jiān)護(hù)室內(nèi)防止交叉感染的既簡(jiǎn)單又重要的手段應(yīng)當(dāng)給予重視醫(yī)護(hù)人員每檢查一個(gè)病人后均應(yīng)用洗必泰洗手，可顯著減少通過(guò)醫(yī)護(hù)人員所致的交叉感染,2）共用器械的消毒滅菌：,定期更換和對(duì)呼吸機(jī)氣路管道進(jìn)行消毒滅菌更換管道的間隔時(shí)間尚有不同意見(jiàn),有待進(jìn)一步研究一般認(rèn)為24-48小時(shí)更換一次還有氧氣濕化瓶、氣霧器

27、的定期消毒。,,3）盡量避免靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管等入侵性導(dǎo)管的長(zhǎng)期留置，以減少感染機(jī)會(huì)。,4 ）病人的隔離:,患者和病原體攜帶者的隔離：呼吸道合胞病毒和耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染者或其攜帶者必須隔離。對(duì)MRSA和銅綠假單胞菌有條件時(shí)亦應(yīng)隔離。保護(hù)性隔離:適用于粒細(xì)胞缺乏和器官移植者。層流病房是標(biāo)準(zhǔn)化ICU的要求。,(三)提高機(jī)體免疫防御功能:,臨床應(yīng)用肺炎球菌疫苗、免疫球蛋白、集落刺激因子、r-干擾素、胸腺肽等，旨在患者提高機(jī)體免疫功能，預(yù)