心力衰竭相關(guān)新標(biāo)志物

1、心力衰竭相關(guān)的新標(biāo)志物,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 張鳳如,心力衰竭已成為心血管醫(yī)生最大和最后的戰(zhàn)場(chǎng)。盡管心力衰竭的治療已有了很大的進(jìn)步，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下，對(duì)臨床醫(yī)生來說面臨的挑戰(zhàn)是巨大的。與心力衰竭相關(guān)的新標(biāo)志物研究可能對(duì)將來心力衰竭的治療提供一定的幫助。,HMGB與心力衰竭,高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色質(zhì)相關(guān)蛋白，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，含

2、量豐富，因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名。HMGB原為HMG-1/-2,因其特征性結(jié)構(gòu)域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3個(gè)亞族之一。,HMGB1,HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成員，由壞死細(xì)胞被動(dòng)釋放或免疫細(xì)胞主動(dòng)分泌至胞外，通過RAGE（晚期糖基化終產(chǎn)物受體）及其信號(hào)通路，可誘導(dǎo)炎性因子（TNF-α、IL-1、IL-6）及黏附分子（VCAM-1、

3、ICAM-1）轉(zhuǎn)錄，引發(fā)大量炎癥介質(zhì)釋放。這被認(rèn)為是心力衰竭時(shí)心肌炎癥的致病機(jī)制之一。,國際上對(duì)HMGB1與心力衰竭相關(guān)性的研究,Kohno等發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1峰值水平和心梗后6個(gè)月時(shí)血漿BNP水平正相關(guān)，升高的HMGB1參與了梗死后炎性反應(yīng)和左心室重構(gòu)。Cirillo等發(fā)現(xiàn)，心梗后3天內(nèi)的病人體內(nèi)血清HMGB1與左心室舒張末期容積(LVEDV)成正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)成反比。,這些研究提示HMGB1與心梗后心力衰竭的

4、發(fā)生可能密切相關(guān)。,國際上對(duì)HMGB1與心力衰竭相關(guān)性的研究,Hiroyuki Naruse等人報(bào)道，在一組年齡、BNP值、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和C反應(yīng)蛋白都無明顯差異，NYHA分級(jí)3-4級(jí)的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高組（≥0.3ng/ml）在19個(gè)月的觀察期內(nèi)心血管事件發(fā)生率(死亡或心功能惡化)明顯高于不伴有HMGBI升高組。,提示我們HMGB1可能成為預(yù)測(cè)慢性心衰病人預(yù)后的新型指標(biāo)。,我們的研究,Ling Jie Wang, Lin

5、Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory recept

6、or for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpatients with heart failure.,在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清HMGB1和cRAGE(糖基化終產(chǎn)物裂解受體）水平及降低的esRAGE（糖基化終產(chǎn)物內(nèi)源分泌性受體）水平研究。 成果已發(fā)表在2011年4月出版的《European Journa

7、l of Heart Failure》上。,我們的研究,我們的研究對(duì)象包括149名缺血性心肌病患者及198名擴(kuò)張性心肌病患者，LVEF均<45%。在這347名心衰患者中，125例伴有2型糖尿病，222例不伴有糖尿病。,從柱狀圖可以看出，無論是否伴有糖尿病，只要患者發(fā)生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.001)。,我們的研究,我們還發(fā)現(xiàn)：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，與LVEDV

8、、LVESV和NT-proBNP水平呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r分別=0.267、0.321、0.497和-0.461，P均<0.001)。HMGB1可以作為評(píng)價(jià)心衰患者心功能及臨床預(yù)后的一種指標(biāo)。,關(guān)于HMGB1作用的爭議,除促炎作用外，近年來，有研究顯示胞外HMGB1與組織修復(fù)、血管再生相關(guān)。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠類左室重構(gòu)，加強(qiáng)其血管再生，恢復(fù)心功能并最終改善預(yù)后。但也有與之相反的報(bào)道，高HMGB1增強(qiáng)炎癥應(yīng)答

9、，使心功能惡化，給予HMGB1拮抗劑則能減弱上述有害作用。Tzeng HP等人發(fā)現(xiàn)HMGB1對(duì)心肌細(xì)胞可能起抑制因子的作用。離體的心肌細(xì)胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分鐘內(nèi)就能導(dǎo)致肌原纖維收縮力下降70％。雖然HMGB1能顯著抑制心肌細(xì)胞收縮，但其降低了損傷心肌對(duì)能量的需求，防止已受損、缺乏ATP的心肌細(xì)胞發(fā)生壞死。從這個(gè)角度考慮，其心肌抑制作用具有積極的意義。心衰患者中HMGB1水平升高已是共識(shí)，但其作用仍不清楚，在

10、治療中究竟該給予增強(qiáng)還是拮抗，還需要進(jìn)一步研究。,HMGB2與心力衰竭,HMGB2與HMGB1同是HMGB家族成員，但對(duì)其的關(guān)注和研究都比較少。HMGB2主要由3個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：2個(gè)與HMGB1 99%同源的HMG-box，是DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，1個(gè)C端結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)與其他蛋白質(zhì)的相互作用。,HMGB2與心力衰竭,我們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HMGB2往往與HMGB1伴隨出現(xiàn)。介于HMGB1與心力衰竭的關(guān)系，我們對(duì)HMGB2做了一些研究。我們初

11、步入選了403例心力衰竭患者，LVEF均≤45%，以65名正常人為對(duì)照，測(cè)定他們的血清HMGB2值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。,HMGB2與心力衰竭,與正常組（Control）相比，心衰組（HF）血清HMGB2水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。,HMGB2與心力衰竭,我們制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收縮性心力衰竭情況下心肌組織中HMGB2的表達(dá)。蛋白免疫印跡（Western Bolt）結(jié)果顯示，心力衰竭大鼠心肌組織中的HMGB2表達(dá)

12、有明顯升高趨勢(shì)，是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有待增加標(biāo)本量后進(jìn)一步研究。,,HMGB與心力衰竭,HMGB家族是分子生物學(xué)研究的熱點(diǎn)，冠心病、心力衰竭等都與之相關(guān)。根據(jù)已有的文獻(xiàn)報(bào)道，其成員HMGB1作為一種新的心衰相關(guān)因子，可能具有等同BNP那樣的診斷和預(yù)測(cè)意義，其評(píng)估預(yù)后的價(jià)值，還需要長期的隨訪研究證據(jù)支持。進(jìn)一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，將可能推動(dòng)心衰治療的革新。 HMGB成員HMGB2還是一個(gè)相對(duì)未知的因子，根

13、據(jù)我們的初步研究，其與心力衰竭的相關(guān)性不亞于HMGB1，更進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。,S100蛋白簡介,因其在硫酸銨中100%飽和度溶解而故名最大的EF手型Ca2+結(jié)合蛋白超家族分子量在10~12kD的低分子量鈣結(jié)合蛋白氨基酸序列在脊椎動(dòng)物中高度保守目前共發(fā)現(xiàn)有21個(gè)成員除S100G之外，其他所有的S100蛋白均以二聚體的形式發(fā)揮作用,鈣穩(wěn)態(tài)細(xì)胞生長、分化細(xì)胞骨架的運(yùn)動(dòng)能量代謝……,S100蛋白,S100蛋白的生物學(xué)作用

14、,,,神經(jīng)元,心血管、腎臟,心力衰竭,S100B的研究現(xiàn)狀,S100B,RAGE,S100B及其配體,S100B主要通過與高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）相互作用而介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng),S100B-RAGE與心梗后心衰,缺血性心臟病大鼠心肌S100B及RAGE表達(dá)均上調(diào),我們的工作,入選242名缺血性心臟病患者(LVEF<45%)測(cè)定血清S100B蛋白濃度隨訪終點(diǎn)事件(包括全因死亡、難治性心衰多次再入院、心臟移植)的發(fā)生率,結(jié)

15、果,CHF患者血清S100B水平顯著高于正常對(duì)照組，且與TNF-α、hsCRP的變化一致S100B水平在CHF合并腎功能受損時(shí)升高最為明顯S100B水平與CHF患者的LVEF呈負(fù)相關(guān)，與LVEDV、NT-proBNP水平呈正相關(guān)S100B水平與腎功能受損者的eGFR呈負(fù)相關(guān),平均隨訪時(shí)間12.9 ± 2.7個(gè)月,發(fā)生及未發(fā)生終點(diǎn)事件的CHF患者血清S100B和其他測(cè)定指標(biāo)的比較,處于S100B上、下四分位數(shù)水平患者的無

16、MCE生存率比較A、B、C分別代表血清S100B水平在98.7pg/mL。A和C所代表的患者無MCE生存率存在顯著性差異（P=0.032）。,生存曲線,多因素Logistic回歸,校正因素：年齡、性別、BMI、LVEF、NYHA心功能分級(jí)、高血壓病史、是否合并RI及血清S100B水平。血清S100B水平升高與MCE發(fā)生率顯著相關(guān) （RR=1.738；P=0.030）