藥學(xué)畢業(yè)論文3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物合成及抗抑郁作用研究

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p><b>　?。?0 屆）</b></p><p>　　3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物合成及抗抑郁作用研究</p><p>　　所在學(xué)院 </p><p>　

2、　專(zhuān)業(yè)班級(jí) 藥學(xué) </p><p>　　學(xué)生姓名 學(xué)號(hào) </p><p>　　指導(dǎo)教師 職稱(chēng) </p><p>　　完成日期 年 月 </p><p><b

3、>　　目錄</b></p><p>　　摘　要錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　Abstract錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　1 前言錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　2 儀器與試劑錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　2.1 儀器錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p>

4、;<p>　　2.2 試劑錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　3 試驗(yàn)方法錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p><b>　　3.1 實(shí)驗(yàn)步驟</b></p><p>　　3.1.1 2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基苯乙酮的合成錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　3.1.2 3'-氯-2

5、-羥基-4，6-二甲氧甲氧基查爾酮的合成錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　3.1.3 3'-氯-5-羥基-7-甲氧甲氧基查耳酮的合成錯(cuò)誤!未定義書(shū)簽。</p><p>　　3.1.4 3'-氯-5,7-二羥基二氫查耳酮的合成 6 </p><p>　　3.2抗抑郁實(shí)驗(yàn)方法錯(cuò)誤!未

6、定義書(shū)簽。</p><p><b>　　4 試驗(yàn)結(jié)果7</b></p><p><b>　　5 實(shí)驗(yàn)討論9</b></p><p><b>　　[參考文獻(xiàn)]10</b></p><p>　　【摘 要】目的 ：合成3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物和研究它的抗

7、抑郁作用。方法：本文設(shè)計(jì)了以對(duì)2，4，6—三羥基丙乙酮為原料，合成3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物。通過(guò)小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)對(duì)所合成化合物進(jìn)行抗抑郁藥理活性篩選。結(jié)果：采用核磁共振氫譜確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn) 3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物的抗抑郁活性較強(qiáng)。結(jié)論：合成路線(xiàn)簡(jiǎn)單，最終的黃酮類(lèi)化合物有抗抑郁作用。</p><p>　　【關(guān)鍵詞】黃酮化合物 合成 抗抑郁</p>

8、;<p>　　Synthesis and antidepressant of 3'-chloro-5,7 - dihydroxy flavanone</p><p>　　[Abstract]: Objective: In order to synthesize 3'-chloro-5,7 - dihydroxy flavanone compounds and study of its

9、 antidepressant effect. Methods:A 3'-chloro-5,7-dihydroxy flavanone were synthesized tarting with 2,4,6 - trihydroxy acetophenone .Besides, bioassay for antidepressant through the mouse forced swimming test of the sy

10、nthesized compounds. Results: All compounds were characterized using 1H-NMR.， melting point of the compound was 178 ~ 180 ℃ by capillary.The 3'-chloro -5,7-dihydroxy flavano</p><p>　　[Key words]: Flav

11、onoids Sythesis Antidepressant</p><p><b>　　1 前言</b></p><p>　　抑郁癥（Depression）是躁狂抑郁癥的一種發(fā)作形式。以情感低落、思維遲緩、以及言語(yǔ)動(dòng)作減少、遲緩為典型癥狀。隨著生活節(jié)奏不斷加快,人們的精神壓力也逐漸增大,抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病、高發(fā)病,其發(fā)病率正在快速攀升。世界衛(wèi)生組織(W

12、HO)提出:抑郁是世界第四大健康問(wèn)題,并提出到2020年,抑郁將成為第二大健康負(fù)擔(dān)[1]。抑郁癥已成為現(xiàn)代社會(huì)的常見(jiàn)病、高發(fā)病,其發(fā)病率在逐年上升。抑郁癥通常會(huì)早年起病,有的可持續(xù)終生,導(dǎo)致整體功能(指職業(yè)角色和社會(huì)角色而言)損害,影響患者的生活質(zhì)量。目前,對(duì)抑郁癥的治療方法,通常以藥物治療、精神療法、社會(huì)療法和行為療法結(jié)合起來(lái)治療,而藥物治療在其中又是一個(gè)極為重要的環(huán)節(jié)?？挂钟羲幍呐R床應(yīng)用和新產(chǎn)品開(kāi)發(fā),日益成為醫(yī)療、制藥、科研等方面關(guān)

13、注的熱點(diǎn)。</p><p>　　抗抑郁藥的出現(xiàn)始于20世紀(jì)50年代初的異丙肼,屬于單胺氧化酶抑制劑(MAOIs),但由于引起肝臟損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)而逐漸淘汰。然而,單胺氧化酶抑制劑的作用機(jī)制對(duì)抑郁癥的病理解釋,尤其是對(duì)單胺類(lèi)假說(shuō)的發(fā)展起了重要的作用[2]。1989年,瑞士Hoffman-Lo Roche公司在此基礎(chǔ)上研制開(kāi)發(fā)了可逆性、可選擇性的新型單胺氧化酶抑制劑(RIMAs),代表藥物有嗎氯貝胺。1957年,丙

14、咪嗪及其相似化合物的出現(xiàn)取代了單胺氧化酶抑制劑,此類(lèi)統(tǒng)稱(chēng)為三環(huán)類(lèi)抑郁藥(TCAs)。但有20%―40%的臨床病例會(huì)由于不良反應(yīng)而影響劑量遞增,以致藥量不夠、療效不佳[3]。1988年,美國(guó)禮萊公司推出第一個(gè)選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)氟西汀,使抑郁癥的治療有了突破性進(jìn)展。不久,去甲腎上腺素和特定的5-羥色胺再攝取抑制劑(NaSSAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑(SNaRIs)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制

15、劑(NaRIs)等一系列新型抗抑郁藥相繼上市,并廣泛應(yīng)用于臨床[4]。</p><p>　　由于療效確切,副作用少,RIMA的嗎氯貝胺,SSRI的氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭,NARI的瑞波西汀、米安舍林,SNRI的文拉法新、米氮平,植物類(lèi)抗抑郁藥路優(yōu)泰在臨床上應(yīng)用廣泛。達(dá)體朗、黛力新也比較受歡迎。MAOI和TCA雖然有效,但副作用大,故已成為抗抑郁的次選藥物。抗抑郁藥的發(fā)展為治療抑郁癥提供了更有

16、效的武器,但對(duì)于新型抗抑郁藥尚需積累更多的臨床資料,以便在具體應(yīng)用時(shí)選擇最適宜的藥物。</p><p>　　對(duì)于新型抗抑郁藥的研究,目前主要希望在以下方面有所創(chuàng)新:1)療效方面:療效更高,作用譜更廣,包括能快速緩解自殺企圖,對(duì)焦慮癥狀與焦慮譜系障礙有效,對(duì)難治性抑郁及精神病性抑郁有效,改善睡眠障礙。起效時(shí)間提前,達(dá)到快速起效。2)不良反應(yīng)方面:減少抗膽堿作用、心臟毒性、性功能障礙、癲癇發(fā)作、過(guò)量中毒、5-HT綜合

17、征、誘發(fā)躁狂和快速循環(huán)、突然停藥的“撤藥綜征”。3)藥物相互作用方面:減少藥物相互作用,注意療效與不良反應(yīng)的疊加和抵消作用。4)增加在特殊人群中應(yīng)用的安全性,如老年、兒童、軀體疾病患者等?？傊?抗抑郁藥具有良好的發(fā)展前景,但要達(dá)到理想的目標(biāo),還需要不斷的努力。</p><p>　　在尋找新的抗抑郁先導(dǎo)化合物時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)芹菜素具有抗抑郁活性 ，因此，本次實(shí)驗(yàn)研究了以芹菜素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成先導(dǎo)化合物（I）。經(jīng)核磁共振

18、氫譜對(duì)所合成的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證?？挂钟羲幚韺?shí)驗(yàn)采用國(guó)際上公認(rèn)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院公布的抗抑郁藥開(kāi)發(fā)程序；即小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。</p><p>　　2 儀器與試劑 </p><p><b>　　2.1主要儀器</b></p><p>　　儀器名稱(chēng) 型號(hào) 廠(chǎng)家</p>

19、<p>　　精密天平 BS323S 賽多利斯科學(xué)儀器有限公司</p><p>　　旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 RE-2000 上海亞榮生化儀器廠(chǎng)</p><p>　　可見(jiàn)光分光光度計(jì) 722 上海精密科技有限公司</p><p>

20、;　　電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱 DHG-9023A 上海亞榮生化儀器廠(chǎng)</p><p>　　恒溫水浴鍋 HH-S 鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司</p><p>　　磁力攪拌器 85-2 常州國(guó)華電器有限公司</p><p>　　硅膠預(yù)制板

21、 H 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　變壓器 TOGC2-3 環(huán)宇集團(tuán)有限公司</p><p>　　循環(huán)水式多用真空泵 SHB-IIIA 河南省太康科教器材廠(chǎng)</p><p>　　核磁共振儀

22、 BRUKER AV-300 上海精密科技有限公司</p><p>　　PH-試紙 中國(guó)上海三愛(ài)思試劑有限公司</p><p>　　圓底燒瓶 100ml,250ml,500ml 中國(guó)醫(yī)藥上?；瘜W(xué)試劑公司</p><p>　　錐形瓶

23、 100ml,250ml 中國(guó)醫(yī)藥上海化學(xué)試劑公司</p><p>　　量筒 10ml,100ml,250ml 中國(guó)醫(yī)藥上?；瘜W(xué)試劑公司</p><p><b>　　硅膠柱</b></p><p><b>　　2.2主要試劑</b></p>

24、<p>　　試劑（規(guī)格） 廠(chǎng)家</p><p>　　丙酮（分析純AP） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　碳酸鉀（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　石油醚（

25、分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　乙酸乙酯（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　無(wú)水碳酸鈉（分析純A.R） 寧波市化學(xué)試劑廠(chǎng)</p><p>　　無(wú)水乙酸鈉（分析純A.R）

26、 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　無(wú)水乙醇（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　甲醇（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　氯甲基甲醚（分析純A.R）

27、國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　氫氧化鉀（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　濃鹽酸（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p>　　二甲基硅油（分析純A.R） 阿拉丁化學(xué)試劑有限公司&l

28、t;/p><p>　　氯化鈣（分析純A.R） 中國(guó)泗聯(lián)化工廠(chǎng)</p><p>　　柱層層析硅膠100~200目（分析純A.R） 青島海洋化工廠(chǎng)分廠(chǎng)</p><p>　　蒸餾水（分析純A.R） 自備</p><p>　　2,4,6-三羥基苯乙酮

29、（分析純A.R） 國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司</p><p><b>　　3．試驗(yàn)方法</b></p><p>　　Apigenin Ⅰ（先導(dǎo)化合物）</p><p>　　Fig 1. Apigenin、先導(dǎo)化合物及其衍生物結(jié)構(gòu)</p><p>&l

30、t;b>　　合成路線(xiàn)如下：</b></p><p><b>　　3.1 實(shí)驗(yàn)步驟：</b></p><p>　　1) 2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基苯乙酮的合成[5]</p><p>　　將4.50g（29.6mmol）2,4,6 –三羥基苯乙酮，8.46g無(wú)水K2CO3(61.3mmol），73.2ml無(wú)水丙酮放入100mL

31、兩口瓶中，在油浴50℃條件下，劇烈攪拌一個(gè)小時(shí)后。慢慢滴加6.0mlClCH2OCH3 (78mmol），TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)到原料點(diǎn)消失后，過(guò)濾用少量丙酮淋洗殘雜，旋干濾液，以石油醚/乙酸乙酯/[V (石油醚）/V（乙酸乙酯）]=10:1過(guò)柱得無(wú)色油狀液體2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基苯乙酮4.80g，產(chǎn)率82%。</p><p>　　2) 3'-氯-2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基查爾酮的合成[6]</

32、p><p>　　在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，100mL兩口圓底燒瓶中加入1.90g（9.7mmol）2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基苯乙酮，1.31g（9.7mmol）3'-氯苯甲醛，在攪拌下滴加由83mL無(wú)水乙醇和9.3gKOH配成的溶液（14%），室溫?cái)嚢?8h，析出大量的黃色固體，TLC跟蹤反應(yīng)到原料點(diǎn)和產(chǎn)物點(diǎn)濃度平衡，停止反應(yīng)，抽濾得黃色固體物質(zhì)，用少量水洗滌后，用乙醇重結(jié)晶得到黃色針狀結(jié)晶3'-氯-2-羥

33、基-4，6-二甲氧甲氧基查爾酮2.75g，產(chǎn)率：87%， 68~72℃。</p><p>　　3) 3'-氯-5-羥基-7-甲氧甲氧基查耳酮的合成[7]</p><p>　　在100ml兩口圓底燒瓶中加入1.50g 3'-氯-2-羥基-4，6-二甲氧甲氧基查爾酮和 1.50g 醋酸鈉，加入20ml無(wú)水乙醇，回流反應(yīng)24h，TLC跟蹤反應(yīng)直到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。旋干回流液，

34、用乙醚萃取，旋干得到黃色針狀結(jié)晶3'-氯-5-羥基-7-甲氧甲氧基查耳酮1.23g，產(chǎn)率85%。 </p><p>　　4) 3'-氯-5,7-二羥基二氫查耳酮的合成[8]</p><p>　　0.50g（1.59mmol）3'-氯-5-羥基-7-甲氧甲氧基查耳酮放置于100mL的兩口瓶中后，加入25mL甲醇，回流溶解后，滴加5.59mL稀鹽酸（3mol

35、/L),滴完后，TLC跟蹤反應(yīng)直到原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。冷卻析出微細(xì)深黃色針狀結(jié)晶（經(jīng)TLC分析很純），抽濾后，抽真空干燥后得到黃色固體3'-氯-5,7-二羥基二氫查耳酮0.18g，產(chǎn)率48%；221-222 ℃; 1H-NMR (DMSO-d6, ppm): 2.82 (1H, dd, J = 17.0, 2.9 Hz, 3-H), 3.30 (1H, dd, J = 12.6, 17.0 Hz, 3-H), 5.62 (1H

36、, dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 2-H), 5.92-7.61 (m, 6H, Ar-H), 10.86 (s, H, -OH), 12.10 (s, H, -OH); IR (KBr) cm－１: 3114, 1639; MS m/z: 291 [M + 1].</p><p>　　3.2 抗抑郁藥理實(shí)驗(yàn)方法：</p><p>　　小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)[9]：參見(jiàn)（Poros

37、ity RD et al, Arch Int Pharmaeodyn Ther,1977）等報(bào)道的方法，腹腔注射給藥30分鐘后，將小鼠放入XSC—小鼠恒溫游泳儀內(nèi)(水深10cm、直徑34cm的桶內(nèi)，水溫25±2oC)，觀(guān)察6分鐘內(nèi)小鼠游泳情況，統(tǒng)計(jì)小鼠后4分鐘內(nèi)游泳累積不動(dòng)時(shí)間(不動(dòng)即小鼠停止掙扎或小鼠呈漂浮狀態(tài)，小鼠四肢有輕微動(dòng)作以保持頭部在水面)，與模型組比較。</p><p><b>　

38、　實(shí)驗(yàn)結(jié)果</b></p><p>　　產(chǎn)物的1H NMR結(jié)果見(jiàn)下圖：</p><p><b>　　藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1</b></p><p>　　Table 1: Antidepressant activities of the compounds </p><p>　　Table 1: Antidepre

39、ssant activities of the compounds </p><p>　　Values represent the mean ± S.E.M. (n = 10).</p><p>　　*Significantly compared to control (Dunnet's test: *p < 0.05, **p < 0.01, ***p &l

40、t; 0.001)</p><p>　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物組的不動(dòng)時(shí)間與與模型組相比有顯著的差異，但是與先導(dǎo)化合物組的不動(dòng)時(shí)間相近，所以3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物的抗抑郁活性與先導(dǎo)化合物相似。 </p><p><b>　　5.實(shí)驗(yàn)討論</b></p><p>　　本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)了以2

41、，4，6—三羥基丙乙酮為原料，經(jīng)酚的成醚反應(yīng)[12] 、醛和酮的定向縮合反應(yīng) 、分子內(nèi)加成反應(yīng)和醚的水解反應(yīng)等反應(yīng)合成了3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物。并用核磁共振氫譜對(duì)這個(gè)黃酮類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。[13]。</p><p>　　產(chǎn)物1的合成屬于酚的成醚反應(yīng)，在游離狀態(tài)下與氯甲基甲醚發(fā)生親核取代反應(yīng)，該步反應(yīng)的目的是為了保護(hù)羥基的不被破壞。產(chǎn)物2的合成屬于醛和酮的定向縮合反應(yīng)，由于醛和酮的不穩(wěn)

42、定性，所以加熱的溫度與時(shí)間需要特別注意[14]。產(chǎn)物3的合成屬于分子內(nèi)加成反應(yīng). 由于產(chǎn)物II的羰基與雙鍵形成π-π共軛，因此氧原子上的電子密度下降，與2位酚羥基不再形成氫鍵，所以在醋酸鈉溶液的弱堿性條件下，2位酚羥基變?yōu)樨?fù)離子，進(jìn)攻雙鍵，形成一個(gè)含氧的六元環(huán)結(jié)構(gòu)，即產(chǎn)物III。[15]產(chǎn)物4的合成屬于醚的水解反應(yīng)。其中氯甲基甲醚的作用是保護(hù)4,6位的酚羥基，這個(gè)反應(yīng)由于在加熱的狀態(tài)下，鹽酸濃度下降，水解反應(yīng)需要24小時(shí)以上。</

43、p><p>　　我們實(shí)驗(yàn)是在冬天做的，較低的溫度、實(shí)驗(yàn)過(guò)程中用乙醚萃取產(chǎn)物，萃取得不徹底，會(huì)照成產(chǎn)物的部分流失。用濕法硅膠上柱，由于實(shí)驗(yàn)人員的操作的誤差，也會(huì)照成產(chǎn)物的部分流失。當(dāng)然實(shí)驗(yàn)儀器在使用過(guò)程中的微小誤差可能對(duì)實(shí)驗(yàn)最后的結(jié)果照成一定的影響。</p><p>　　抗抑郁活性的篩選采用了小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)[16]。小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ吞峁┝藷o(wú)法回避的壓迫環(huán)境，實(shí)驗(yàn)中小鼠所體現(xiàn)的不動(dòng)狀態(tài)，反映

44、了一種被稱(chēng)為“行為絕望和扭曲”或“對(duì)強(qiáng)壓環(huán)境適應(yīng)的失敗”狀態(tài)[17]。這種經(jīng)典的模型對(duì)絕大多數(shù)抗抑郁藥敏感，操作簡(jiǎn)單快捷被廣泛應(yīng)用于該類(lèi)藥物的初篩。</p><p>　　本實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果由藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表一顯示在10 m g /kg劑量下，3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物組的不動(dòng)時(shí)間與與模型組相比有顯著的差異，但是與先導(dǎo)化合物組的不動(dòng)時(shí)間相近，所以3´-氯-5,7-二羥基二氫黃酮化合物的

45、抗抑郁活性與先導(dǎo)化合物相似。[18]。</p><p><b>　　[參考文獻(xiàn)]</b></p><p>　　[1] 嚴(yán)海萍. 抑郁癥的治療進(jìn)展. 中國(guó)臨床醫(yī)藥研究雜志, 2006, 1(51): 59-60. </p><p>　　[2] 童建明.抗抑郁藥的發(fā)展方向[J].臨床精神醫(yī)學(xué),2002,12(2):116</p>&

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