羥甲基芐基三氮唑的合成及優(yōu)化【畢業(yè)論文】

1、<p><b>　　本科畢業(yè)論文</b></p><p><b>　?。?0 屆）</b></p><p>　　羥甲基芐基三氮唑的合成及優(yōu)化</p><p><b>　　專業(yè)：應(yīng)用化學(xué)</b></p><p>　　摘 要：本文概述了三氮唑類化合物目前的研究狀況，介紹

2、了目前三氮唑合成的一些方法，著重研究含有羥甲基卞基的三氮唑的合成方法，并對(duì)合成條件進(jìn)行優(yōu)化，得到了最優(yōu)的投料比和反應(yīng)溫度，且對(duì)不同位置的羥甲基對(duì)合成條件的影響進(jìn)行探索。</p><p>　　關(guān)鍵詞：三氮唑；合成；工藝條件</p><p>　　Synthesis and optimization of 4-( hydroxymethyl)- phenmethyl -1,2,4-triazol

3、es</p><p>　　Abstract: Recent progress of triazole compounds and the current synthetic methods of triazole compounds was reviewed in this paper. A new synthetic method for several triazoles containing hydroxy

4、l benzalhydantoin group was described in this article. And the synthesis conditions were optimized. Finally the optimal ratio of reactant and the optimal reaction temperature was obtained. And the influence to synthesis

5、conditions caused by the hydroxymethyl in different substitution position was researc</p><p>　　Key words: triazole; synthesis; technological conditions </p><p><b>　　目 錄</b></p>

6、;<p><b>　　1引言1</b></p><p><b>　　1.1研究背景1</b></p><p>　　1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀1</p><p><b>　　2概述2</b></p><p>　　2.1三氮唑概述2</p><

7、p>　　2.2三氮唑類化合物應(yīng)用的一些典型例子2</p><p>　　2.2.1三氮唑類殺菌劑2</p><p>　　2.2.2 癌癥患者的福音—阿瑞匹坦3</p><p>　　2.2.3 乳腺癌的克星—來曲唑3</p><p>　　2.2.4廣譜抗真菌藥—氟康唑3</p><p><b>　

8、　2.3發(fā)展趨勢(shì)4</b></p><p>　　2.4合成路線的設(shè)計(jì)4</p><p>　　2.4.1合成目標(biāo)4</p><p>　　2.4.2合成路線的設(shè)計(jì)5</p><p><b>　　2.5反應(yīng)機(jī)理7</b></p><p>　　2.5.1還原機(jī)理7</p>

9、;<p><b>　　3實(shí)驗(yàn)部分8</b></p><p><b>　　3.1實(shí)驗(yàn)材料8</b></p><p><b>　　3.2實(shí)驗(yàn)儀器8</b></p><p>　　3.3 化合物1的合成9</p><p>　　3.3.1 中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的合成

10、9</p><p>　　3.3.2 中間體G1的合成9</p><p>　　3.3.3 化合物1的合成10</p><p>　　3.4化合物4的合成10</p><p>　　3.4.1 中間體對(duì)氨甲基溴苯的合成10</p><p>　　3.4.2 化合物4的合成11</p><p>

11、　　3.5產(chǎn)物表征11</p><p><b>　　4結(jié)果與討論11</b></p><p>　　4.1中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的合成的討論與總結(jié)11</p><p>　　4.1.1反應(yīng)中四氫鋁鋰處理方法的討論11</p><p>　　4.1.2中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的工藝條件的討論11</p><

12、;p>　　4.2化合物1的合成的討論與總結(jié)13</p><p>　　4.3中間體對(duì)氨甲基溴苯的合成的討論與總結(jié)14</p><p>　　4.4化合物4的合成的討論與總結(jié)16</p><p>　　4.5合成條件比較17</p><p>　　4.5.1羥甲基系列化合物合成條件比較17</p><p>　　4

13、.5.2溴取代系列化合物合成條件比較18</p><p><b>　　5 總結(jié)18</b></p><p><b>　　參考文獻(xiàn)19</b></p><p>　　致謝錯(cuò)誤!未定義書簽。</p><p><b>　　附錄21</b></p><p&g

14、t;<b>　　1引言</b></p><p><b>　　1.1研究背景</b></p><p>　　我國(guó)是個(gè)農(nóng)業(yè)大國(guó)，農(nóng)業(yè)也始終是一個(gè)支柱產(chǎn)業(yè)，因此農(nóng)業(yè)的發(fā)展受到極大地關(guān)注。而病蟲害一直是除了地質(zhì)災(zāi)害和氣象災(zāi)害以外危害農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的主要災(zāi)害，并且長(zhǎng)期困擾著人類，其中真菌病害是農(nóng)作物三大病害之一,也是目前最重要的植物病害。60 年代誕生的三氮唑類殺

15、菌劑因其獨(dú)特的殺菌機(jī)制以及一定的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性而成為最有前途的殺菌劑類型，具有高效、廣譜、低毒、低抗性、雙效性(殺菌、控長(zhǎng)) 等特點(diǎn)[1]，其中以氟康唑?yàn)榈湫汀４送?，在藥物合成領(lǐng)域三氮唑類化合物也具有廣泛的應(yīng)用，比如用于合成抗癌藥的氟氯唑、來曲唑、阿納托斯唑以及用于合成抗癲癇藥的羅雷利唑（圖1-1）。正是因?yàn)槿蝾惢衔镌谵r(nóng)藥、醫(yī)藥、染料和橡膠加工助劑領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，使得三氮唑類化合物的研究具有廣闊的前景和深遠(yuǎn)的意義，并且一直以來都

16、是研究的熱點(diǎn)。</p><p>　　圖1-1 幾種已實(shí)用化的三氮唑類化合物</p><p>　　1.2國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀</p><p>　　國(guó)外對(duì)于三氮唑合成的研究可以追溯到上個(gè)世紀(jì)60年代，經(jīng)過四十余年的研究，三氮唑的合成已經(jīng)較為成熟，主要的合成方法有以下幾種：1、以肼、甲酸、甲酰胺或氨氣為原料通過縮合反應(yīng)來制備三氮唑[2] ,這是應(yīng)用最早的三氮唑合成方法，它通過甲

17、酰胺或氨氣來獲得一個(gè)氨基，然后與肼脫水縮合，形成三氮唑環(huán)。但是這種方法過于繁瑣且合環(huán)的穩(wěn)定性不是很好，因此很快就被淘汰了。2、以甲酸脂、甲酰胺為原料通過肼解反應(yīng)和縮合反應(yīng)來制備三氮唑[3]，這個(gè)方法以甲酸脂代替了原先的甲酸，降低了合環(huán)的難度，同時(shí)產(chǎn)率也有明顯提高。3、以甲酰胺、水合肼為原料直接縮合制備三氮唑[4]，這種方法采用水合肼作為合環(huán)的原料，在一定程度上增大了合環(huán)的難度，但是卻有穩(wěn)定的收率。4、以甲酸銨、水合肼為原料通過縮聚成環(huán)制

18、備三氮唑，實(shí)驗(yàn)證明甲酸銨的合環(huán)效果要高于甲酰胺。5、氨基噻唑脫胺制備三氮唑[5]，該方法可以說是一個(gè)重大的創(chuàng)新，不再采取以往合環(huán)的方法，因?yàn)楹檄h(huán)對(duì)于反應(yīng)條件和反應(yīng)體系都有較高的要求。而這種方法采用脫胺的方法得到一個(gè)噻唑環(huán)，再將噻唑環(huán)與酰胺反應(yīng)得到三氮唑環(huán)，這樣合成的反應(yīng)條件較為溫和且為合成三氮唑開拓了一條新的思路。這些方法中，甲</p><p><b>　　2概述</b></p>

19、<p><b>　　2.1三氮唑概述</b></p><p>　　三氮唑主要有兩類，即1,2,4-三氮唑和1,2,3-三氮唑，它們的通式為，。本文主</p><p>　　要論述1,2,4-三氮唑的合成工藝，下文中的三氮唑如無特指，則都為1,2,4-三氮唑。1,2,4-三氮唑通常為無色針狀晶體或晶狀粉末，是一種重要的精細(xì)化工原料及中間體。三氮唑類化合物具有

20、廣泛的生物活性，不同結(jié)構(gòu)的三氮唑類化合物往往具有不同的生物活性，因此三氮唑類化合物成了藥物活性篩選的一個(gè)重要類別。含有三氮唑環(huán)的化合物在殺菌劑、藥物、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等方面都有廣泛的應(yīng)用，其中以在殺菌劑和藥物方面上的應(yīng)用尤為突出。</p><p>　　2.2三氮唑類化合物應(yīng)用的一些典型例子</p><p>　　2.2.1三氮唑類殺菌劑</p><p>　　真菌病害是

21、農(nóng)作物三大病害之一，也是目前最重要的植物病害。從1898年到1934年，從“波爾多液”的問世到福美類殺菌劑的誕生，殺菌劑實(shí)現(xiàn)了從無機(jī)到有機(jī)的過渡。而60 年代誕生的三氮唑類殺菌劑具有與眾不同的殺菌機(jī)制，它通過阻礙真菌麥角甾醇的生物合成而影響真菌細(xì)胞壁的形成，對(duì)危害作物生長(zhǎng)的多數(shù)真菌病害均有良好防治效果。同時(shí)三氮唑類殺菌劑能通過抑制植物體內(nèi)赤霉素的合成而達(dá)到消除植物頂端優(yōu)勢(shì)的作用，因而具有一定的植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性，具有增產(chǎn)、早熟、抗倒、抗逆

22、等多種功能[7]。到目前為止，人們已經(jīng)合成了數(shù)以萬計(jì)的唑類化合物以供篩選，不少化合物都具有良好的殺菌和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。其中絕大多數(shù)為1,2,4-三氮唑類化合物，已商品化的三唑類殺菌劑和開發(fā)公司見表2-1。</p><p>　　表2-1 商品化三唑類殺菌劑和開發(fā)公司</p><p>　　2.2.2 癌癥患者的福音—阿瑞匹坦</p><p>　　阿瑞匹坦是美國(guó)FDA于

23、2003年批準(zhǔn)上市的第一個(gè)神經(jīng)激肽．1(NK-1)受體阻滯劑 ，它通過與 NK一1受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯 P物質(zhì)的作用。阿瑞匹坦可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK一1受體，具有選擇性和高親和性，而對(duì) NK-2和 NK-3受體親和性很低。同時(shí)阿瑞匹坦對(duì)其他用于治療化療誘發(fā)的惡心和嘔吐癥狀的藥物的靶點(diǎn)(如多巴胺受體、5 HT受體 )親和作用也很低，其減少惡心、嘔吐的效果優(yōu)于其他藥物[8]。該藥物的問世幫助許多深受化

24、療所應(yīng)起的嘔吐癥狀困擾的病人帶來了福音。</p><p>　　2.2.3 乳腺癌的克星—來曲唑</p><p>　　來曲唑，化學(xué)名為1 - [雙(4 - 氰基苯基)甲基] - 1, 2, 4 - 三氮唑，是由瑞士諾華制藥有限公司開發(fā)的第三代芳香化酶抑制劑，1996年在英國(guó)首先上市，1997年在美國(guó)上市，并通過FDA認(rèn)證。國(guó)內(nèi)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司于1999年取得生產(chǎn)批文，商品名為弗瑞。它

25、通過抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用，目前已在30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市用于一線治療晚期乳腺癌,并廣泛用作乳腺癌的二線用藥。各項(xiàng)臨床前研究表明，來曲唑?qū)θ砀飨到y(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)。與其他芳香化酶抑制劑和抗雌激素藥物相比，來曲唑的抗腫瘤作用更強(qiáng)，堪稱乳腺癌的克星[9]。</p><p>　　2.2.4廣譜抗真菌藥—氟康唑</p>&l

26、t;p>　　氟康唑?yàn)榉蝾惪拐婢?，?duì)真菌的甾醇合成有強(qiáng)而特異的抑制作用，具有廣譜抗真菌作用。其作用機(jī)制是抑制真菌細(xì)胞膜必要成分麥角甾醇合成酶，使麥角甾醇合成受阻，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性，抑制其生長(zhǎng)繁殖。一項(xiàng)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，氟康唑治療深部真菌病的痊愈率和有效率都高于同類其他產(chǎn)品，而且不良反應(yīng)發(fā)生率較同類產(chǎn)品也更低。氟康唑?qū)τ谥委煻嗥鞴俟δ芩ソ呋颊呃^發(fā)深部真菌感染效果好，不良反應(yīng)少，安全有效。因此，氟康唑已被廣泛用

27、于治療人和各種動(dòng)物的真菌感染，目前市場(chǎng)上有片劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型。</p><p><b>　　2.3發(fā)展趨勢(shì)</b></p><p>　　近幾年，隨著對(duì)三氮唑衍生物的不斷開發(fā)，人們發(fā)現(xiàn)許多三氮唑衍生物具有獨(dú)特的光電性能、電化學(xué)、電物理熱、化學(xué)特性，因此，在傳統(tǒng)合成三氮唑類化合物的基礎(chǔ)上許多新穎的巧妙地合成三氮唑衍生物的方法正逐漸被研究。</p>

28、;<p>　　此外，人們對(duì)于三氮唑的研究不再僅限于研究其合成方法，而漸漸地將一部分注意力轉(zhuǎn)移到了研究三氮唑化合物的立體異構(gòu)上來。立體異構(gòu)往往能給化合物帶來許多意想不到的特性，三氮唑化合物的立體異構(gòu)同樣如此。研究三氮唑的立體異構(gòu)給人們開辟了更廣闊的研究空間，三氮唑化合物許多新的特性被開發(fā)了出來。如一種用于治療由化療所應(yīng)起的嘔吐等不適癥狀的藥物—阿瑞匹坦，生產(chǎn)這種藥物的一種中間體正是三氮唑化合物，而合成這種中間體則涉及到了三氮

29、唑的立體異構(gòu)問題[13]。</p><p>　　以三氮唑衍生物作為配體也是目前的一個(gè)研究方向。以三氮唑衍生物作為配體的配位化合物，往往會(huì)因?yàn)槿虻脑蚨绊懙脚湮换衔锏囊恍┬阅埽珂I角的變化、溶解度的變化。而對(duì)于某些特殊的配位化合物，這些性能的影響往往能起到關(guān)鍵性的作用[14]。</p><p>　　2.4合成路線的設(shè)計(jì)</p><p><b>　　2

30、.4.1合成目標(biāo)</b></p><p>　　上世紀(jì)70 年代，唑類化合物的高效殺菌活性引起國(guó)際農(nóng)藥界的高度重視，各大公司先后開發(fā)研究表明，苯基可廣泛地被其它基團(tuán)所取代，其生物活性保持不變，或更加提高。例如，苯基可被五元或六元雜環(huán)，各種類型的飽和或不飽和的烷基、酯、酮等官能團(tuán)或橋芐基所取代。這種結(jié)構(gòu)甚至可進(jìn)一步改變，以至于中心碳原子不再帶有芳香基。這類化合物的生物活性極高，以后就被開發(fā)成最具代表性的內(nèi)

31、吸性殺菌劑三唑酮和三唑醇等系列優(yōu)秀品種[15]。而芐基上的羥甲基具有很高的反應(yīng)活性，可以發(fā)生多種反應(yīng)，接上不同的基團(tuán)，對(duì)于后續(xù)的合成研究十分有利。然而，根據(jù)目前的文獻(xiàn)記載，對(duì)于合成含羥甲基芐基三氮唑的文獻(xiàn)報(bào)道比較少，反應(yīng)產(chǎn)率在50%以上的報(bào)道更少。因此本文的研究的目標(biāo)是探究這一類化合物合成的通用方法，提高該合成方法的產(chǎn)率。本文重點(diǎn)研究了以下化合物的合成方法，其中包括三個(gè)化合物，結(jié)構(gòu)式如圖2-1所示。</p><p&g

32、t;　　圖2-1 羥甲基芐基三氮唑結(jié)構(gòu)式</p><p>　　為方便敘述，下文以編號(hào)代替三個(gè)化合物，為別記為化合物1、化合物2、化合物3。 </p><p>　　此外，我們考慮到鹵代可以較為方便地進(jìn)行多種取代，在后續(xù)合成中具有較為廣泛的應(yīng)用，因此，我們考慮將羥甲基替換成溴，擬合成另一組三氮唑化合物，結(jié)構(gòu)式如圖2-2所示。</p><p>　　圖2-2 溴甲基芐基三氮

33、唑結(jié)構(gòu)式</p><p>　　分別記為為化合物4、化合物5、化合物6。</p><p>　　2.4.2合成路線的設(shè)計(jì)</p><p>　　因?yàn)橐铣梢粋€(gè)具有羥甲基卞基的三氮唑化合物，所以首先考慮以氨甲基苯甲醇為原料，通過與甲酰肼的縮合來合成目標(biāo)產(chǎn)物。但是目前市場(chǎng)上沒有甲氨基苯甲醇這類中間體出售，因此只能考慮先合成該中間體。這里我們選擇以氰基苯甲醛為原料，通過一步還原

34、反應(yīng)來合成氨甲基苯甲醇，而還原劑我們選用活潑的四氫鋁鋰（因?yàn)榭紤]到醛基和氰基都需要被還原）[16]。綜上，我們?cè)O(shè)計(jì)出合成路線如圖2-3所示。</p><p>　　2-3 羥甲基芐基三氮唑合成路線</p><p>　　而在合成溴取代系列化合物時(shí)，第一步的反應(yīng)與羥甲基系列化合物無明顯區(qū)別，只是原料換為了氰基溴苯。但是在做第二步合環(huán)時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)以吡啶和2,4,6-三甲基苯磺酰氯為反應(yīng)體系進(jìn)行合環(huán)

35、，效果非常不好，反應(yīng)很難進(jìn)行。在更換了多種體系后，最后確定以甲苯和對(duì)甲苯磺酸作為反應(yīng)體系。合成路線如圖2-4所示。</p><p>　　圖2-4 溴甲基芐基三氮唑合成路線</p><p>　　其中(1E,N'E)-N'-((dimethylamino)methylene)-N,N-dimethylformohydrazonamide在市場(chǎng)上也沒有成品出售，需要合成。查閱相關(guān)

36、文獻(xiàn)，獲得其合成方法，為方便敘述，下文將(1E,N'E)-N'-((dimethylamino)methylene)-N,N-dimethylformohydrazonamide編為G1。</p><p>　　合成路線如圖2-5所示。</p><p>　　圖2-5 G1合成路線</p><p><b>　　2.5反應(yīng)機(jī)理</b>

37、</p><p><b>　　2.5.1還原機(jī)理</b></p><p>　　用四氫鋁鋰還原氰基和醛基的機(jī)理如下</p><p>　　醛基還原機(jī)理如圖2-6所示。</p><p>　　圖2-6 醛基還原機(jī)理</p><p>　　氰基還原機(jī)理如圖2-7所示。</p><p>

38、　　圖2-7 氰基還原機(jī)理</p><p><b>　　3實(shí)驗(yàn)部分</b></p><p><b>　　3.1實(shí)驗(yàn)材料</b></p><p>　　本實(shí)驗(yàn)過程中用到的主要化學(xué)試劑及原料如表3-1所示。</p><p>　　表3-1化學(xué)試劑及原料</p><p><b&g

39、t;　　3.2實(shí)驗(yàn)儀器</b></p><p>　　本實(shí)驗(yàn)過程中用到的主要實(shí)驗(yàn)儀器如表3-2所示。</p><p><b>　　表3-2 實(shí)驗(yàn)儀器</b></p><p>　　3.3 化合物1的合成</p><p>　　因?yàn)榛衔?、化合物2、化合物3三個(gè)化合物在結(jié)構(gòu)上差距不大，只是羥甲基的位置不同，所以導(dǎo)致

40、該類化合物的性質(zhì)大致相同，合成方法也大同小異，只是在合成條件和試劑用量上有所區(qū)別。因此該處只以化合物1為例，具體寫明合成方法，而化合物2、化合物3得合成方法則不在此處贅述。同樣化合物4、化合物5、化合物6的三個(gè)化合物，在此也只以化合物4為例。</p><p>　　3.3.1 中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的合成</p><p>　　稱取原料對(duì)氰基苯甲醛（20g）加入1L三口瓶中，并加入四氫呋喃（20

41、0ml）使其溶解，制成對(duì)氰基苯甲醛四氫呋喃溶液。稱取四氫鋁鋰（29g），在冰浴冷卻下將其溶解于四氫呋喃（220ml）中，制成四氫鋁鋰溶液四氫呋喃。在干冰丙酮浴下，將四氫鋁鋰溶液四氫呋喃緩慢滴加到對(duì)氰基苯甲醛四氫呋喃溶液中。滴加完畢，加熱至95℃，攪拌回流反應(yīng)20h。反應(yīng)過程如圖3-1所示。</p><p>　　圖3-1 對(duì)氨甲基苯甲醇合成方程式</p><p>　　反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢

42、倒入30ml冰水中并緩慢加入90ml氫氧化鈉水溶液（4mol/L）中淬滅。而后，反應(yīng)液先用300ml乙酸乙酯萃取一次，再每次用200ml乙酸乙酯萃取三次。留取有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，將有機(jī)相旋干得黃色油狀物，即為中間體對(duì)氨甲基苯甲醇。</p><p>　　3.3.2 中間體G1的合成</p><p>　　稱取N,N-二甲酰肼（120g）加入3L單口瓶中，并加入N,N-二甲基甲酰胺（2L），

43、攪拌使其溶解。量取二氯亞砜（246ml）緩慢滴加入反應(yīng)體系。滴加完畢，在室溫下反應(yīng)48h。反應(yīng)過程如圖3-2所示。</p><p>　　圖3-2 G1合成方程式</p><p>　　反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽濾，留取濾餅，用無水乙醚洗滌三次，每次500ml，洗滌完畢后真空干燥得中間體G1。</p><p>　　3.3.3 化合物1的合成</p><p

44、>　　稱取對(duì)氨甲基苯甲醇（20g）和G1(40g)加入500ml單口瓶中，并加入吡啶(220ml)，攪拌使其溶解。溶解后加熱到100℃，溫度穩(wěn)定后，緩慢滴加2,4,6-三甲基苯磺酰氯(36ml)，滴加完畢后反應(yīng)24h。反應(yīng)過程如圖3-3所示。</p><p>　　圖3-3 化合物1合成方程式</p><p>　　反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)液冷卻后再緩慢滴加40ml 2,4,6-三甲基苯磺酰

45、氯，攪拌12min然后旋干。粗品過層析組純化，洗脫劑極性為CH2Cl2 / MeOH=80:1。旋干得白色固體，即為產(chǎn)物化合物1。</p><p>　　3.4化合物4的合成</p><p>　　3.4.1 中間體對(duì)氨甲基溴苯的合成</p><p>　　稱取原料對(duì)氰基溴苯(10g）加入1L三口瓶中，并加入四氫呋喃(80ml)使其溶解，制成對(duì)氰基溴苯四氫呋喃溶液。稱取四

46、氫鋁鋰(4.8g），在冰浴冷卻下將其溶解于四氫呋喃(120ml)中，制成四氫鋁鋰溶液四氫呋喃。在干冰丙酮浴下，將四氫鋁鋰溶液四氫呋喃緩慢滴加到對(duì)氰基苯甲醛四氫呋喃溶液中。滴加完畢，加熱至95℃，攪拌回流反應(yīng)20h。反應(yīng)過程如圖3-4所示。</p><p>　　圖3-4 對(duì)氨甲基溴苯合成方程式</p><p>　　反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液緩慢倒入15ml冰水中并緩慢加入15ml氫氧化鈉水溶液（4

47、mol/L）中淬滅。而后，反應(yīng)液每次用100ml乙酸乙酯萃取三次。留取有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥,將有機(jī)相旋干得黃色油狀物，即為中間體對(duì)氨甲基溴苯。</p><p>　　3.4.2 化合物4的合成</p><p>　　稱取對(duì)氨甲基溴苯(10g)和G1（17.4g)加入500ml單口瓶中，并加入甲苯（160ml）和對(duì)甲苯磺酸（0.4g），攪拌使其溶解。溶解后加熱到115℃，機(jī)械攪拌反應(yīng)18h。反

48、應(yīng)過程如圖3-5所示。</p><p>　　圖3-5 化合物4合成方程式</p><p>　　反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液旋干。粗品過層析組純化，洗脫劑極性為CH2Cl2 / MeOH=80:1。旋干得白色固體，即為產(chǎn)物化合物4。</p><p><b>　　3.5產(chǎn)物表征</b></p><p>　　六個(gè)目標(biāo)產(chǎn)物均為白色固體，

49、產(chǎn)物的核磁圖見附錄。</p><p><b>　　4結(jié)果與討論</b></p><p>　　4.1中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的合成的討論與總結(jié)</p><p>　　4.1.1反應(yīng)中四氫鋁鋰處理方法的討論</p><p>　　在合成中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的過程中用到了過量的四氫鋁鋰來進(jìn)行還原，反應(yīng)結(jié)束后怎么處理過量的四氫鋁鋰是個(gè)問

50、題。本實(shí)驗(yàn)過程中采用的方法是在反應(yīng)液中加入一定量的氫氧化鈉溶液使過量的四氫鋁鋰生成偏鋁酸鹽，而后過濾除去濾渣。氫氧化鈉溶液的具體用量如下：如反應(yīng)體系中原有1g四氫鋁鋰，就需要在后處理時(shí)加入2ml水和20ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的氫氧化鈉溶液，攪拌至出現(xiàn)渾濁后再滴加6ml水。</p><p>　　4.1.2中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的工藝條件的討論</p><p>　　在合成對(duì)氨甲基苯甲醇的過程中影響

51、反應(yīng)收率的主要因素有兩個(gè)，一個(gè)是還原劑四氫鋁鋰的用量，一個(gè)是反應(yīng)溫度。為得到該反應(yīng)的最優(yōu)合成條件，本實(shí)驗(yàn)分別就四氫鋁鋰的用量和反應(yīng)溫度設(shè)置了數(shù)組對(duì)比試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4-1、圖4-1所示。</p><p>　　表4-1 四氫鋁鋰用量對(duì)中間體對(duì)氨甲基苯甲醇產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-1 四氫鋁鋰用量對(duì)中間體對(duì)氨甲基苯甲醇產(chǎn)率的影響</p><p>　　根據(jù)上

52、面圖表的實(shí)驗(yàn)結(jié)果我們可以看出，四氫鋁鋰用量少于5個(gè)當(dāng)量時(shí)隨著四氫鋁鋰當(dāng)量的增加,產(chǎn)品收率有明顯的提高，但是當(dāng)四氫鋁鋰當(dāng)量大于5時(shí)，產(chǎn)品的產(chǎn)率沒有明顯的提高。按照理論計(jì)算1mol的對(duì)氨甲基苯甲醛需要2mol的四氫鋁鋰來還原，但是因?yàn)榍杌倪€原較為困難所以在這里需要用過量的四氫鋁鋰。又因?yàn)檫^量的四氫鋁鋰的后處理時(shí)較為麻煩，所以在此采用5當(dāng)量的四氫鋁鋰。</p><p>　　在5當(dāng)量的四氫鋁鋰用量下，用不同的溫度進(jìn)行該

53、反應(yīng)，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4-2、圖4-2所示。</p><p>　　表4-2 反應(yīng)溫度對(duì)中間體對(duì)氨甲基苯甲醇產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-2 反應(yīng)溫度對(duì)中間體氨甲基苯甲醇產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明,反應(yīng)溫度為85℃、95 ℃時(shí)的產(chǎn)品收率較高,溫度增加到105 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率沒有增加,而且當(dāng)反應(yīng)溫度為105 ℃時(shí)，所得到的產(chǎn)品顏色變深，產(chǎn)品性狀較差

54、。 因此,選擇反應(yīng)溫度為95 ℃。</p><p>　　4.2化合物1的合成的討論與總結(jié)</p><p>　　化合物1的合成是一個(gè)縮合反應(yīng)，該反應(yīng)需要一個(gè)較高的溫度，同時(shí)該反應(yīng)對(duì)溫度的要求比較敏感，因此想要有一個(gè)好的收率則必須選擇好反應(yīng)的溫度。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)的介紹，得到一個(gè)大致的反應(yīng)溫度，在該溫度區(qū)間內(nèi)設(shè)置數(shù)組平行試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4-3、圖4-3所示。</p><p&g

55、t;　　表4-3 反應(yīng)溫度對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-3 反應(yīng)溫度對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響</p><p>　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)溫度低于90℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率極低，原料大部分沒反應(yīng)完；反應(yīng)溫度大于90 ℃時(shí)的產(chǎn)品收率有所提高，且當(dāng)溫度為100 ℃時(shí),產(chǎn)品收率達(dá)到最高，而繼續(xù)升溫的話，產(chǎn)率沒有明顯提升。因此,綜合反應(yīng)產(chǎn)率以及實(shí)驗(yàn)安全方面的考慮，選擇反應(yīng)溫度為100 ℃。<

56、;/p><p>　　此外，中間體G1的當(dāng)量比也是一個(gè)影響產(chǎn)率的原因，中間體G1與中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的理論反應(yīng)摩爾比是1：1，但是由于在合環(huán)的過程中G1會(huì)脫掉2個(gè)二甲氨基，所以中間體G1實(shí)際的反應(yīng)比要大于1，又考慮到合成中間體對(duì)氨甲基苯甲醇的原料較貴，所以需要用過量的G1。為此，按不同的當(dāng)量比設(shè)置數(shù)組平行試驗(yàn)，得到結(jié)果如表4-4、圖4-4所示。</p><p>　　表4-4 G1用量對(duì)化合物1

57、產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-4 G1用量對(duì)化合物1產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明,產(chǎn)品產(chǎn)率隨著G1用量的增加而提高，但是當(dāng)G1當(dāng)量達(dá)到1.5時(shí)，產(chǎn)品的產(chǎn)率就沒有明顯的提高。由此可見, G1的用量不宜過多,實(shí)驗(yàn)選擇G1的用量為1.5個(gè)當(dāng)量。</p><p>　　4.3中間體對(duì)氨甲基溴苯的合成的討論與總結(jié)</p><p>　　

58、與合成對(duì)氨甲基苯甲醇相類似，影響對(duì)氨甲基溴苯產(chǎn)率的主要因素也是四氫鋁鋰的用量和溫度。只是在合成對(duì)氨甲基溴苯時(shí)只需要還原一個(gè)氰基，所以四氫鋁鋰的用量明顯比合成對(duì)氨甲基苯甲醇時(shí)少。根據(jù)四氫鋁鋰的用量和溫度分別設(shè)置平行實(shí)驗(yàn)，得到結(jié)果如表4-5、圖4-5、表4-6、圖4-6所示。</p><p>　　表4-5 四氫鋁鋰用量對(duì)中間體對(duì)氨甲基溴苯產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-5 四氫鋁鋰用量對(duì)

59、中間體對(duì)氨甲基溴苯產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明，在四氫鋁鋰用量少于2.5個(gè)當(dāng)量時(shí)隨著四氫鋁鋰當(dāng)量的增加，產(chǎn)品收率有明顯的提高，但是當(dāng)四氫鋁鋰當(dāng)量大于2.5時(shí)，產(chǎn)品的產(chǎn)率沒有明顯的提高。由此可見，四氫鋁鋰的用量不宜過多，實(shí)驗(yàn)選擇四氫鋁鋰的用量為2.5個(gè)當(dāng)量。</p><p>　　表4-6 反應(yīng)溫度對(duì)中間體對(duì)氨甲基溴苯產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-6

60、 反應(yīng)溫度對(duì)中間體對(duì)氨甲基溴苯產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明，反應(yīng)溫度為85℃ 、95℃時(shí)的產(chǎn)品收率較高,溫度增加到105℃時(shí)，產(chǎn)品收率沒有增加，而且當(dāng)反應(yīng)溫度為105℃時(shí)，所得到的產(chǎn)品顏色變深，產(chǎn)品性狀較差。 因此，選擇反應(yīng)溫度為95℃。</p><p>　　4.4化合物4的合成的討論與總結(jié)</p><p>　　與合成化合物1相類似，影響化合物4合成產(chǎn)率

61、的主要因素是反應(yīng)溫度與中間體G1的用量。根據(jù)反應(yīng)溫度與中間體G1的用量設(shè)置平行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表4-7、圖4-7、表4-8、圖4-8所示。</p><p>　　表4-7 反應(yīng)溫度對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-7 反應(yīng)溫度對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明，當(dāng)反應(yīng)溫度低于110℃時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率極低，原料大部分沒反應(yīng)完；反應(yīng)溫度大于110 ℃

62、時(shí)的產(chǎn)品收率有所提高，且當(dāng)溫度為115 ℃時(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)到最高，而繼續(xù)升溫的話，產(chǎn)率沒有明顯提升。因此，綜合反應(yīng)產(chǎn)率以及實(shí)驗(yàn)安全方面的考慮，選擇反應(yīng)溫度為115 ℃。</p><p>　　表4-8 G1用量對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響</p><p>　　圖4-8 G1用量對(duì)化合物4產(chǎn)率的影響</p><p>　　結(jié)果表明，產(chǎn)品產(chǎn)率隨著G1用量的增加而提高，但是當(dāng)G1當(dāng)量達(dá)

63、到1.5時(shí)，產(chǎn)品的產(chǎn)率就沒有明顯的提高。由此可見，G1的用量不宜過多，實(shí)驗(yàn)選擇G1的用量為1.5個(gè)當(dāng)量。</p><p><b>　　4.5合成條件比較</b></p><p>　　4.5.1羥甲基系列化合物合成條件比較</p><p>　　化合物1、化合物2、化合物3三個(gè)化合物在結(jié)構(gòu)上的細(xì)小差別雖然對(duì)于合成方法并沒有較大影響，但卻對(duì)合成條件具

64、有不同的要求。根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)得到分別得到三個(gè)化合物的最優(yōu)合成條件，并對(duì)造成這種影響的結(jié)果進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4-9、4-10所示。</p><p>　　表4-9 合成中間體甲氨基苯甲醇的最優(yōu)工藝條件</p><p>　　從得到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)我們可以看到在還原過程中對(duì)于四氫鋁鋰的用量三個(gè)化合物呈現(xiàn)出對(duì)位＜鄰位＜間位，這是因?yàn)檫€原反應(yīng)在對(duì)位和鄰位較易進(jìn)行，而間位因?yàn)榭臻g位阻的原因，對(duì)于還原的要求較

65、高，需要的還原劑也相應(yīng)較多。同時(shí)，低溫有利于對(duì)位還原，而鄰位與對(duì)位相比則需要稍微高一點(diǎn)的溫度，這是由邊上的氨基所引起的的，同樣的因?yàn)榭臻g位阻的原因，間位的還原溫度是要求最高的。</p><p>　　表4-10 合成羥甲基芐基三氮唑的最優(yōu)工藝條件</p><p>　　從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)我們看出溫度對(duì)于不同位置取代基的合環(huán)沒什么影響，但是間位的化合物對(duì)于G1對(duì)于G1的用量要求要大于鄰對(duì)位，這是因?yàn)殚g位

66、空間位阻較大的原因。而從總收率來說，三個(gè)位置的化合物相差不大。 </p><p>　　4.5.2溴取代系列化合物合成條件比較</p><p>　　與羥甲基系列類似，溴取代系列的三個(gè)化合物在合成條件上也有細(xì)微的不同，分析結(jié)果如表4-11、4-12所示。</p><p>　　表4-11 合成中間體氨甲基溴苯的最優(yōu)工藝條件</p><p>　　從得

67、到的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)我們可以看到在還原過程中對(duì)于四氫鋁鋰的用量三個(gè)化合物呈現(xiàn)出對(duì)位＜鄰位＜間位，這是因?yàn)檫€原反應(yīng)在對(duì)位和鄰位較易進(jìn)行，而間位因?yàn)榭臻g位阻的原因，對(duì)于還原的要求較高，需要的還原劑也相應(yīng)較多。同時(shí)，低溫有利于對(duì)位還原，而鄰位與對(duì)位相比則需要稍微高一點(diǎn)的溫度，這是由邊上的氨基所引起的的，同樣的因?yàn)榭臻g位阻的原因，間位的還原溫度是要求最高的。</p><p>　　表4-12 合成溴取代芐基三氮唑的最優(yōu)工藝條件&l

68、t;/p><p>　　從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，溴取代系列化合物的最優(yōu)工藝條件與羥甲基系列非常類似。溫度對(duì)于取代基在不同位的影響很小，而對(duì)于G1的需求也是間位大于鄰對(duì)位。</p><p><b>　　5 總結(jié)</b></p><p>　　1.本文設(shè)計(jì)并合成了一系列含有羥甲基卞基的三氮唑化合物，并優(yōu)化了實(shí)驗(yàn)條件，得到了最優(yōu)的合成條件。對(duì)位羥甲基芐基三氮唑還

69、原的最優(yōu)合成條件為用5當(dāng)量的四氫氫鋁鋰在95℃下還原，合環(huán)的最優(yōu)條件為用1.5當(dāng)量的G1在100℃合成；間位羥甲基芐基三氮唑還原的最優(yōu)合成條件為用6.5當(dāng)量的四氫氫鋁鋰在100℃下還原，合環(huán)的最優(yōu)條件為用2.5當(dāng)量的G1在100℃合成；鄰位羥甲基芐基三氮唑還原的最優(yōu)合成條件為用6當(dāng)量的四氫氫鋁鋰在100℃下還原，合環(huán)的最優(yōu)條件為用1.5當(dāng)量的G1在100℃合成。對(duì)位溴甲基芐基三氮唑還原的最優(yōu)合成條件為用2.5當(dāng)量的四氫鋁鋰在95℃下還原

70、，合環(huán)的最優(yōu)條件為用1.5當(dāng)量的G1在100℃合成；間位溴甲基芐基三氮唑還原的最優(yōu)合成條件為用3.5當(dāng)量的四氫鋁鋰在100℃下還原，合環(huán)的最優(yōu)條件為用2.5當(dāng)量的G1在100℃合成；鄰位溴甲基芐基三氮唑還原的最優(yōu)合成條件為用3當(dāng)量的四氫鋁鋰在100℃下還原，合環(huán)的最優(yōu)條件為用1.5當(dāng)量的G1在100℃合成。</p><p>　　2. 本文合成三氮唑環(huán)的方法是以含氨甲基的苯甲醇為母體，利用它與二甲酰肼的縮合反應(yīng)來合

71、成三氮唑環(huán)。與傳統(tǒng)的合成三氮唑的方法相比，該方法合成條件更為平和，合成操作更為簡(jiǎn)便，合成周期也更為短。</p><p>　　3.本文研究了羥甲基在芐基的不同位置時(shí)對(duì)合成條件的影響，對(duì)于該類化合物合成條件的探索具有一定的指導(dǎo)意義。反應(yīng)中各種原料的投料當(dāng)量對(duì)于反應(yīng)結(jié)果的影響表現(xiàn)的較為明顯，投料比對(duì)于反應(yīng)具有極為重要的意義。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b>&l

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84、lt;/p><p><b>　　化合物1 </b></p><p>　　1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 4.493 (2H, s), 5.368 (2H, s), 7.245-7.365 (4H, m),9.026 (2H, s)</p><p><b>　　化合物2 </b></p><

85、p>　　1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 4.493 (2H,s), 5.368 (2H, s),7.245-7.365 (4H, m),9.026 (2H, s).</p><p><b>　　化合物3 </b></p><p>　　1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 4.556 (2H,s), 5.470 (2H, s),7.3

86、19-7.354 (4H, m),8.986 (2H, s).</p><p><b>　　化合物4 </b></p><p>　　1H NMR (300 MHz, D2O) δ: 2.996-3.041 (2H, m), 4.227-4.272 (2H, m),6.895-6.921 (2H, m),7.403-7.429 (2H, m), 7.968 (2H, s

87、).</p><p><b>　　化合物5 </b></p><p>　　1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ: 3.02-3.07 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m),6.92-6.94 (1H, m),7.14-7.19 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m),7.39-7.42(1H,m), 8.00(2H,s).&