胃癌臨床流行病學的研究現(xiàn)狀及進展

1、<p>　　胃癌臨床流行病學研究現(xiàn)狀及進展</p><p>　　[摘要]胃癌的發(fā)病率和死亡率在世界地理位置分布上以高緯度地區(qū)為最高，而在人群分布方面也存在明顯的種族差異，我國男性胃癌死亡率中，最高的三個民族依次是回族、哈薩克族和朝鮮族。胃癌發(fā)生的高危因素包括內(nèi)因和外因兩個方面，外部因素主要包括環(huán)境因素、飲食習慣、生活習性、幽門螺旋桿菌感染和慢性胃病史。而內(nèi)部因素主要包括遺傳易感性、癌基因、抑癌基因、細胞

2、凋亡基因和代謝酶基因。針對以上討論的胃癌發(fā)病的危險因素并采取有效預防措施，不僅對控制我國胃癌的發(fā)病率和死亡率有十分重要的意義，也將對全球胃癌的防控作出積極貢獻。</p><p>　　[關(guān)鍵詞]胃癌；流行病學；進展</p><p>　　Research status and progress of gastric cancer epidemiology</p><p>

3、;　　Wu Junqi (review) Yan speed (Revision)</p><p>　　(gastrointestinal surgery Affiliated Hospital of Qinghai University Qinghai Xining 810001)</p><p>　　[Abstract]the morbidity and mortality of ga

4、stric cancer in the world geographical distribution in high latitude area is the highest, while significant ethnic differences also exist in the distribution of population, the mortality of gastric cancer in men in China

5、, followed by three ethnic groups is the highest Hui, Kazak, korean. The high risk factors of gastric cancer includes two aspects of internal and external factors, external factors mainly include environmental factors, d

6、ietary habits, li</p><p>　　[Keywords]gastric cancer; Epidemiology; progress</p><p>　　相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示[1]：近二十年來，亞洲地區(qū)（尤其是中國、韓國和日本）的胃癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢并且明顯高于歐美等國家，而且，胃癌的發(fā)病率在世界癌癥發(fā)病率中居第四位，死亡率居第二位，嚴重威脅著人類健康[2]。為

7、了為胃癌的防治工作提供理論依據(jù)，指導人們改正不合理的生活、飲食習慣，做到早預防、早發(fā)現(xiàn)和早治療，降低胃癌高發(fā)地區(qū)的發(fā)病率，筆者綜述了近5年時間內(nèi)國內(nèi)外關(guān)于胃癌臨床流行病學研究的現(xiàn)狀和研究進展，并且重點討論了胃癌發(fā)生的高危影響因素，現(xiàn)報道如下：</p><p><b>　　1研究背景</b></p><p><b>　　1.1全球概況</b><

8、;/p><p>　　從全球范圍來看，胃癌患者的地區(qū)分布特點具有較大的差異性，東亞、東歐以及南美洲胃癌的發(fā)病率相對較高，而北美以及非洲大部分地區(qū)其發(fā)病率相對較低，這可能與地區(qū)人群飲食模式和幽門螺旋桿菌感染有關(guān)。全世界發(fā)現(xiàn)的胃癌新病例約989600人，死亡病例約738000人，其中超過70%的新病例及死亡病例來自發(fā)展中國家[3]，根據(jù)“世界五大洲癌癥發(fā)病率”的數(shù)據(jù)統(tǒng)計資料顯示，在世界各地的癌癥登記結(jié)果中，以日本的登記發(fā)生

9、率為最高，男性超過70/10萬，女性超過30/10萬，而男性胃癌患者發(fā)生率大于30/10萬的主要集中在拉丁美洲、亞洲東北部地區(qū)和歐洲地區(qū)，而發(fā)病率低于15/10萬的主要地區(qū)主要包括非洲、澳大利亞和南美洲西部地區(qū)，并且胃癌的男女性別間發(fā)病率存在差異，幾乎在所有國家，男性胃癌的發(fā)病率約為女性的2-4倍[4]。另外，胃癌分為近端胃癌及遠端胃癌，其分布呈現(xiàn)明顯的地區(qū)差異，發(fā)達國家以近端胃癌為主，發(fā)展中國家則以遠端胃癌為主，這可能與發(fā)展中國家的高

10、幽門螺桿菌（H. pylori）感染率、較差的經(jīng)濟條件以及飲食習慣相關(guān)[5]。</p><p><b>　　1.2我國概況</b></p><p>　　胃癌是我國最常見的惡性腫瘤疾病之一，國內(nèi)有研究顯示，胃癌發(fā)病率居我國惡性腫瘤第二位，死亡率居我國惡性腫瘤第三位[6]；對農(nóng)村地區(qū)統(tǒng)計的前十位惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第一位，死亡率居第一位，而對城市地區(qū)統(tǒng)計的前十位惡性

11、腫瘤中，胃癌的發(fā)病率居第二位，死亡率居第三位。燕速,白振忠,趙健信等的文獻統(tǒng)計數(shù)據(jù)也顯示了最近五年來[7]，我國胃癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，而胃癌在人體的發(fā)病部位也呈現(xiàn)上移特征（蘇明,王少康,胡旭等在文獻研究中[8]稱：20世紀之前我國胃癌的主要發(fā)生部位是胃竇小彎部，發(fā)生率為43.7%，而20世紀后我國胃癌發(fā)生部位主要集中在胃底賁門部，發(fā)生率為44.2%，而胃竇小彎部的發(fā)生率降至30%以下）。隨著胃癌死亡率的不斷增加，對胃癌疾病的防

12、治工作也越來越引起人們的重視，探討胃癌疾病的臨床流行病學能夠提高臨床醫(yī)生對胃癌高發(fā)群體的警惕性并有針對性的調(diào)整胃癌的防治策略，具有重要的臨床意義。</p><p><b>　　2胃癌全球地理分布</b></p><p>　　2.1歐美、南美洲、北歐等地</p><p>　　從全球范圍來看，高緯度地區(qū)是胃癌發(fā)生率較高的地區(qū)，以美國為例，胃癌患者的

13、發(fā)病率以美國西北地區(qū)和北方各州最高，而西南各州的發(fā)病率最低[9]，日本也有類似的地理分布特點[10]：日本北部和中部地區(qū)的胃癌發(fā)病率和死亡率明顯高于南方各縣的相應(yīng)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，同樣的，英國、南美洲和北歐等地區(qū)的胃癌發(fā)病率和死亡率也具有類似特點[11]。</p><p><b>　　2.2國內(nèi)分布</b></p><p>　　我國北緯30度以北的18個省區(qū)中有13個胃癌死亡

14、率較高，而在北緯30度以南的7個省區(qū)中，除福建外死亡率均較低（男性低于20／10萬，女性低于15／10萬），而北緯30度附近的幾個省區(qū)中，胃癌死亡率居中。另外，鄒小農(nóng),孫喜斌,陳萬青等的文獻中[12]還提到了我國胃癌發(fā)病情況與氣候有明顯關(guān)系。在我國有28個胃癌高發(fā)地區(qū)發(fā)生在高原氣候和中溫帶，占＞36.68%,而98個低死亡縣沒有一個發(fā)生于上述氣候帶，全部發(fā)生在暖溫帶、亞熱帶和熱帶。</p><p><b&g

15、t;　　3胃癌全球人群分布</b></p><p>　　3.1全球人群種族分布</p><p>　　在許多國家和地區(qū)內(nèi),都可看到胃癌的發(fā)病率存在種族差異,如美國的白人和黑人、新西蘭的毛里人和非毛里人的發(fā)病率存在差異。1990年時，Teresa A. Soucy,Peter G,Smith et al對移居美國的日本人的腫瘤死亡率與美國百人及日本本土的癌癥死亡率進行了比較[13]

16、，其中胃癌死亡率日本移民比美國白人高，與日本土居民的相同。2010年時，又將日本移民的第一代與他們的子女即第二代進行比較[14]，結(jié)果表明日本移民的第二代胃癌死亡率低于第一代，表明環(huán)境因素對胃癌的發(fā)生起重要作用。此后移民流行病學研究為探討癌癥發(fā)生的環(huán)境因素和遺傳因素的作用起到非常重要的作用。2012年，Hiripi,E.,Jansen,L.,Gondos,A. et al [15]對夏威夷、舊金山和華盛頓西北部登記發(fā)生胃癌的人，進行了種

17、族、年齡和產(chǎn)生地的分析，發(fā)現(xiàn)胃癌發(fā)病日本籍的美國人比在美國出生的白人高3～6倍，其中在日本出生的移民最高；在美國出生的中國移民男性胃癌發(fā)病率與美國出生的白人相似，但女性則比美國出生的白人女性要高。表明飲食習慣和組成對胃癌的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。</p><p><b>　　3.2我國人群分布</b></p><p>　　2003-2007年我國胃癌發(fā)病率為33.14/10萬(世

18、標率為23.09/10萬)，在新發(fā)生的各類癌癥中居第2位，占12.46%。男性胃癌發(fā)病率是女性的2.05倍是女性的2.29倍。榮光宏,熊元治,楊永耿等[16]通過回顧性分析青海地區(qū)30年胃鏡檢出胃癌患者的一般臨床資料，共檢出男性患者4 946例、女性患者1 416例,檢出率分別為8.129%和3.414%，男性檢出率遠高于女性。我國西北地區(qū)胃癌的發(fā)病率及死亡率均處于較高水平[17]，同時我國農(nóng)村男性和女性胃癌世標發(fā)病率分別是城市男性和女

19、性的2.8倍和2.52倍；農(nóng)村男、女性胃癌在新發(fā)癌癥病例中分別占26.10% 和18.76%，城市則分別占11.74% 和6.95%。</p><p>　　胃癌的發(fā)病率和死亡率隨著年齡的增大而明顯增大，尤其是在40歲以上的人群中，這種增大的趨勢更加明顯。馬穎才,熊元治,楊衛(wèi)紅等的文獻研究中[18]對中國部分少數(shù)民族胃癌調(diào)整死亡率進行了統(tǒng)計，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性胃癌死亡率中，最高的三個民族依次是回族、哈薩克族和朝鮮族（死亡

20、率分別是50.7/10萬,48.3/10萬和29.4/10萬）</p><p>　　4胃癌發(fā)生的高危因素</p><p><b>　　4.1外因：</b></p><p>　　4.1.1 環(huán)境因素</p><p>　　一是社會因素方面：胃癌是不發(fā)達國家的主要疾病，描述流行病學發(fā)現(xiàn)主要與社會經(jīng)濟落后有關(guān)；二是移民或飲食結(jié)構(gòu)

21、的改變可以使其發(fā)病率改變，說明主要與飲食成分有關(guān)聯(lián)。三是生活方式或習慣：許多病例-對照研究發(fā)現(xiàn)，胃癌的危險性因素為: 飲食不規(guī)律、吃飯速度快、牙齒脫落、吃霉變食品、食物過熱、吃酸泡或腌制食品、吸煙、飲酒等。最近報道的資料顯示上述因素仍舊與胃癌有關(guān)聯(lián)。Lucenteforte,E,Scita,V,Bosetti,C et al報道[19]經(jīng)常吃生菜者胃癌的危險性為0.52，95%可信限為0.27～0.99，而經(jīng)常吃泡菜者胃癌的危險性為2.

22、39，95%可信限為11.28～4.45。Chen SY,Liu TY,Shun CT et al報道[20]，腸型胃癌與攝入的飽和脂肪和膽固醇有關(guān)聯(lián)，二者的危險性(OR)分別為4.37 (95%可信限為1.89～10.12)和2.39(95%可信限為1.23～4.64)。</p><p><b>　　4.1.2飲食習慣</b></p><p>　　一是亞硝基化合物：

23、自從上個世紀50年代以來，有關(guān)亞硝酸鹽及其化合物的致癌作用就被大量報道，此類物質(zhì)主要從食物中攝入，主要包括腌、熏制食物、加工肉類以及飲水。來自墨西哥的研究顯示[21]，墨西哥城居民的胃癌發(fā)病率與亞硝酸鹽的攝入成正相關(guān)，而這種相關(guān)性在亞硝酸鹽攝入主要從動物來源的人群中更突出。然而，近幾年來越來越多的研究表明類似的相關(guān)性并非那么顯而易見。西班牙一項從1985-2005年對所有已發(fā)布的隊列和病例對照的回顧性分析顯示，肉類和加工肉類亞硝酸和亞硝

24、酸鹽的攝入與胃癌成正相關(guān)，但這種相關(guān)未在煙熏食物以及腌制蔬菜中表現(xiàn)出來[22]。而來自美國德克薩斯大學健康中心的研究表明，平常的飲食暴露和內(nèi)生形成硝酸鹽和亞硝酸鹽并不導致胃癌風險的增加，相反其在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成的NO卻能對心血管的健康起著重要作用[23]。類似的證據(jù)不斷增加，很有可能硝酸鹽和亞硝酸鹽的安全性將被人類重新認識。</p><p>　　二是高鹽飲食 高鹽飲食與人群的飲食習慣有關(guān)，過量的鹽分攝入主要來自于加工

25、食品，比如腌肉、腌制蔬菜、干魚等。高鹽可以直接損害胃粘膜，導致暫時的上皮細胞增生，誘發(fā)高胃泌素血癥，最終導致壁細胞的消失和胃癌的發(fā)生。高鹽飲食也是胃癌發(fā)生的獨立危險因素，Zhiyong Zhang等[24]的研究表明，最高鈉攝入量>5g/天的受試者，具有較高的胃癌風險[OR（95％CI）=3.78（1.74-5.44）]。另外，高鹽飲食除了對消化道的直接刺激外，還能協(xié)同體內(nèi)已經(jīng)存在的幽門螺旋桿菌感染一起推動胃癌的發(fā)展[25]，其機

26、制可能是高鹽飲食會上調(diào)Cag A基因的陽性表達，從而加強幽門螺旋桿菌致癌作用。國內(nèi)有研究以胃癌組與對照組人群對腌制食品的攝入及偏好高鹽飲食的比值比(OR)為效應(yīng)指標，采用Meta分析的隨機效應(yīng)模型對OR進行合并，其結(jié)果顯示經(jīng)常高鹽飲食和食用腌菜、腌肉類食品者發(fā)生胃癌的危險性明顯升高[26]。</p><p><b>　　4.1.3生活習性</b></p><p>　　

27、日常生活中過量的飲酒和吸煙都會大大增大患胃癌的概率。一是過量飲酒：乙醛是酒精在人體內(nèi)的第一代謝產(chǎn)物，而其又具有致突變和致癌的作用，過度飲酒是胃癌發(fā)生和發(fā)展中一種嚴重的可避免因素[27]。國內(nèi)有研究表明，飲酒與非飲酒胃病患者中，幽門螺旋桿菌的檢出率無顯著差異，提示飲酒與幽門螺旋桿菌感染關(guān)系尚不能肯定，也有學者報道飲酒可能促進清除幽門螺旋桿菌感染[28]。酒精可能與吸煙增加胃癌的風險出現(xiàn)交互作用，來自挪威的一項隊列數(shù)據(jù)研究表明，吸煙能使胃癌

28、的風險增加1倍，而酒精消費量與胃癌無顯著關(guān)聯(lián)，但高暴露于香煙（>20/天）和酒精（>5 次/14天）的人群其患非賁門癌的風險是既不吸煙也不飲酒人群的4.9倍（95％CI為1.90-12.62）[29]。歐洲一項前瞻性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過度飲酒超過>60g/d，與胃癌的發(fā)病成正相關(guān)，而飲酒量<60g/d則不存在這種相關(guān)性，這種關(guān)系在啤酒上更明顯[30]。目前認為適度的飲酒與胃癌的發(fā)生之間缺乏明確的聯(lián)系，但過度的飲酒對胃癌

29、的發(fā)生起著積極的作用[31]。</p><p>　　二是吸煙的習慣：吸煙能夠誘導環(huán)氧化酶-2（COX-2）的表達和活動，增加前列腺素2（PGE2）和血栓素A2（TXA2）的釋放，從而導致機體內(nèi)前列環(huán)素2（PGI2）和TXA2的不平衡，PGE2的異?？赡軐е抡＝M織向腫瘤演化；而吸煙產(chǎn)生的TXA2具有不同的生物學活性，它能活化血小板，促進細胞收縮和血管生成，這些都有助于腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。另外，煙霧里的尼古丁及亞硝胺

30、內(nèi)物質(zhì)都是已經(jīng)確定的強致癌物質(zhì)[32]。美國有研究表明[33]，在受試的人群中（非洲裔美國人、美籍日本人、拉丁裔美國人、本土夏威夷人以及白人），吸煙人群比不吸煙人群胃癌的發(fā)病率更高，這種增高趨勢與吸煙的強度（每天吸煙量）及吸煙的持續(xù)時間（年）有關(guān)。同時該研究還表明，吸煙人群患賁門癌的風險要高于非賁門癌。孫曉東等[34]利用軟件STATA中的Meta analysis模塊對納入的71篇文獻（11 260例病例）進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示男性吸

31、煙可增加患胃癌的風險（OR＝1.93，95％CI：1.35～2.76），而在女性中并未發(fā)現(xiàn)吸煙和胃癌的關(guān)系具有統(tǒng)計學意義（OR＝1.05，95％CI：0.67～1．64）。</p><p>　　4.1.4幽門螺旋桿菌感染</p><p>　　1984年以前，消化道潰瘍作為世界性的衛(wèi)生難題，其發(fā)病機制一直被認為與胃酸過度分泌以及精神壓力有關(guān)，然而，Marshall和Warren首次通過胃鏡從

32、胃潰瘍患者體內(nèi)取出活體組織，并從中培養(yǎng)出了幽門螺旋桿菌，從而證實了幽門螺旋桿菌與消化道潰瘍的相關(guān)性[35]。</p><p>　　幽門螺旋桿菌（H. pylori, 幽門螺旋桿菌）是一種螺旋形彎曲的細菌，長2.5～4.0μm，寬0.5～1.0μm，在胃粘膜上皮細胞表面常呈典型的螺旋狀或弧形。胃癌發(fā)病率的高低，往往與幽門螺旋桿菌的感染率有著密切的關(guān)系。世界衛(wèi)生組織已將其歸入I類致癌物質(zhì)[36]，其高感染率的地區(qū)往往

33、就是胃癌的高發(fā)地區(qū)。在發(fā)達國家健康人群幽門螺旋桿菌的攜帶率一般低于30％，而在發(fā)展中國家人群中幽門螺旋桿菌的帶菌率一般在50％-70％左右，我國有40％-70％的人感染幽門螺旋桿菌。胃癌的高發(fā)地區(qū)東亞各國中，韓國的幽門螺旋桿菌感染率為59.6%[37]，越南的幽門螺旋桿菌感染率為74.6%[38]。泰國的幽門螺旋桿菌感染陽性率為57%[39]。而青海作為我國胃癌高發(fā)地區(qū)，青海西寧及周邊海東6縣,胃鏡檢查者中幽門螺旋桿菌的感染率為88.8

34、%，遠高于其他胃癌低發(fā)地區(qū)及全國平均水平。</p><p>　　大量研究表明，幽門螺旋桿菌的致病性與其分泌的空泡毒素(vacuolating cytotoxin A，Vac A)及細胞相關(guān)毒素(Cytotoxin-associated A，Cag A)密切相關(guān)。其中Vac A最主要的作用就是引起細胞膜通道的改變，并通過線粒體途徑引起細胞色素C的釋放導致細胞凋亡[40]。而Cag A由細菌分泌并進入到胃上皮細胞中，

35、隨后發(fā)生酪氨酸磷酸化，磷酸化的CagA與S幽門螺旋桿菌-2磷酸酶特異性結(jié)合后，激活該磷酸酶的活性，從而誘導胃上皮細胞的異常增殖，最終導致胃癌[41]。同時CagA可顛覆具有腫瘤抑制功能的p53凋亡刺激蛋白（ASPP2），增強的p53的降解，從而下調(diào)其活性中ASPP2依賴的方式。最終顛覆了p53腫瘤抑制通路，從而阻止細胞凋亡[42]。在此基礎(chǔ)上，有研究顯示，花青素可以抑制幽門螺桿菌CagA和VacA的分泌，因此食用含有花青素多的食物，有助

36、于降低因幽門螺旋桿菌感染而導致胃炎或胃癌的風險[43]。</p><p>　　4.1.5慢性胃病背景</p><p>　　患有慢性胃病的人較易于發(fā)生胃癌，以慢性萎縮性胃炎、胃息肉和胃潰瘍最為顯著。Little,M.P.,Stovall,M.,Smith,S.A. et al報告[44]了芬蘭的116名慢性萎縮性胃炎，隨訪15年后有8%死于胃癌，對照261例無一死于胃癌。北京市腫瘤研究所等隨

37、訪33例，10～13年后，發(fā)現(xiàn)2例胃癌，其發(fā)生率為6.1%(2/33)?？傊话阏J為慢性萎縮性胃炎隨訪15年以上，可有10%左右發(fā)生胃癌。Taniguchi,C.M.,Murphy,J.D.,Eclov,N. et al報道[45]中對5373例胃鏡檢查沒有胃癌者進行了10年隨訪(至1999)，其中中度萎縮胃炎組隨訪4～6年后，危險性增加到4～6倍。表明胃粘膜萎縮的病變過程與胃癌的發(fā)生有關(guān)。</p><p>&

38、lt;b>　　4.2內(nèi)因：</b></p><p>　　4.2.1遺傳易感性</p><p>　　胃癌的發(fā)生及發(fā)展是一個多因素、多基因、多步驟參與的癌變過程，涉及大量相關(guān)基因的結(jié)構(gòu)和表達。原癌基因的激活、抑癌基因的失活、細胞周期調(diào)控基因異常以及代謝酶基因異常均可使細胞增殖失控而導致惡性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移，并且不同的胃癌病理類型其涉及的腫瘤基因及相關(guān)分子亦有所不同。</p&g

39、t;<p><b>　　4.2.2癌基因</b></p><p>　　一是 c-Met基因：c-Met原癌基因位于染色體7q3l，編碼分子為190KD的跨膜糖蛋白，屬酪氨酸激酶生長因子受體家族成員。其編碼物為肝細胞生長因子受體(Hepatocyte Growth Factor,HGF)，可刺激細胞擴、浸潤、防止細胞凋亡和血管生成。一項基于胃癌患者腫瘤樣本的研究表明，c-Met受

40、體mRNA表達水平越高，預示腫瘤的分化程度越差，并與腫瘤的浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性成正相關(guān)[46]。而國內(nèi)曹愛良等[47]應(yīng)用免疫組化法檢測也發(fā)現(xiàn)，胃癌組織的c-Met表達水平與腫瘤組織學分級和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，但與腫瘤大小、年齡、浸潤深度和臨床分期不相關(guān)（P＞0.05），且與HGF亦呈正相關(guān)（r=0.342, P＜0.05），由此提示兩者可協(xié)同促進胃癌的生長和轉(zhuǎn)移。另外c-Met基因與胃癌癌前病變相關(guān)性研究的結(jié)果顯示，在伴有腸上皮化

41、生或不典型增生的病變胃黏膜內(nèi)c-Met基因的陽性表達率明顯升高[48]。</p><p>　　二是R-2/neu基因：ER-2/neu基因又稱c-erbB-2基因，位于人類染色體17q21，編碼一種185 ku 的跨膜酪氨酸激酶受體，是表皮生長因子受體（EGFRs）家族之一。正常情況下，HER-2/neu處于非激活狀態(tài)，某些致癌因素可致HER-2/neu發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或表達異常，從而激活其表達，使其具有腫瘤轉(zhuǎn)化活性

42、，促使細胞的惡性轉(zhuǎn)化[49]。Yan SY等[50]采用免疫組織化學（IHC）和熒光原位雜交（FISH）的方法，對胃癌患者石蠟包埋的腫瘤組織樣本進行研究，發(fā)現(xiàn)HER-2的表達水平與腫瘤細胞浸潤深度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移以及胃癌病理分型顯著相關(guān)（P<0.05）。Ieni A, Barresi V, Giuffrè G etal [51]通過對胃癌手術(shù)標本進行免疫組織化學及熒光原位雜交的HER-2的分析，發(fā)現(xiàn)HE

43、R-2/neu的陽性患者中位DFS為15個月（范圍2-67個月），和OS為25個月（范圍10-67個月），而HER-2/neu陰性患者的DFS為27個月（范圍5-67個月）和OS為47個月，其結(jié)果表明HER-2陽性可作為胃癌預后的獨立因素。</p><p>　　三是MMP-9基因：MMP-9基因又為明膠酶B,其編碼基因位于人類染色體20q12~q13，含13個外顯子，相對分子質(zhì)量為92×103，是相對

44、分子質(zhì)量最大的MMPs家族成員之一[52]。它以酶原形式分泌，被激活后形成Ⅳ型膠原酶，降解基底膜和ECM中的構(gòu)成蛋白從而破壞腫瘤細胞周圍的ECM，被認為與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)［53］。劉紹晨,許倩,齊潔敏[54]采用原位雜交法和免疫組化法發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中MMP-9 mRNA的陽性表達率為75％，MMP-9蛋白的陽性表達率為71.25％，而癌旁正常胃粘膜組織中MMP-9 mRNA的陽性表達率為43.33％，MMP-9蛋白的陽性表達率為41

45、.67％。胃癌組織中MMP-9 mRNA及蛋白的陽性表達率均明顯高于癌旁正常胃黏膜組織（P<0.05）。胃癌組織的MMP-9表達明顯高于正常胃黏膜，侵及漿膜者的MMP-9表達明顯高于未侵及漿膜者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（P＜0.05）。表明MMP-9的陽性表達與胃癌的浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均存在明顯的相關(guān)性。</p><p><b>　　4.2.3抑癌基因</b></p&g

46、t;<p>　　一是P53基因：p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，定位于17P13．1，編碼分子量為53KD的磷酸化核蛋白。p53基因分為野生型（wt-p53）和突變型，其野生型編碼的蛋白具有抑制細胞癌變的作用，而野生型wt-p53功能的改變或缺失與人類腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有密切關(guān)系[55]。Azarhoush R, Kesh tkar AA, Am irian iT, et al [56]檢測胃賁門腺癌患者和

47、胃竇腺癌p53蛋白表達情況,發(fā)現(xiàn)在胃賁門腺癌中p53蛋白陽性表達率為56%,胃竇腺癌陽性表達率為31.3%,說明p53蛋白表達與胃癌的部位相關(guān)。國外有學者采用免疫組織化學法分析P53蛋白表達與胃癌發(fā)生的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，突變型p53蛋白在胃癌組織中陽性率為67.7%，p53和胃癌的表達直接相關(guān)（P=0），并且突變型p53蛋白的表達與淋巴結(jié)浸潤直接相關(guān)（P=0.034）與癌細胞浸潤血管直接相關(guān)（P=0.042）[57]。</p>

48、<p>　　二是PTEN基因：PTEN基因位于染色體10q23.3,全長200kb,有9個外顯子和8個內(nèi)含子,編碼著由403個氨基酸殘基組成、相對分子質(zhì)量約為47 000 Da的蛋白質(zhì),是1997年由3個實驗室分離鑒定并統(tǒng)一命名而確認的新的抑癌基因[58-59]。PTEN蛋白中與抑癌功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)包括:(1)N端磷酸酶結(jié)構(gòu)域:存在保守的磷酸酶基序HCSSGSSR,其與酪氨酸磷酸酶和絲/蘇氨酸磷酸酶催化域具有高度同源性,故具有去

49、磷酸化酪氨酸、絲/蘇氨酸殘基的作用,是PTEN發(fā)揮腫瘤抑制活性的功能區(qū);(2)C端C2結(jié)構(gòu)域:能以Ca2+非依賴性方式與磷脂結(jié)合,參與PTEN在胞膜的有效定位和體內(nèi)細胞的信號轉(zhuǎn)導;(3)尾區(qū)的PDZ結(jié)合基序和兩個PEST序列:調(diào)節(jié)PTEN的穩(wěn)定性和生物學活性?；蛲蛔兪荘TEN失活的主要方式之一，目前在多種人類惡性腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了PTEN基因的突變[60]。Zhu X, Qin X, Fei M etal [61]通過組織芯片和免疫組織化

50、學的方法，對159例胃癌和151例癌旁組織進行分析，結(jié)果表明癌組織中PTEN基因的損失較癌旁組織更加顯著（62%比5%，P<0.0001）。M</p><p>　　4.2.4 細胞凋亡基因</p><p>　　Bcl-2基因是1984年Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J etal [63]從β細胞濾泡性淋巴瘤相關(guān)的t(14;18)染色體易位的斷裂點克隆到的

51、，編碼分子量為26KD的膜蛋白，Bcl-2基因激活，表達增高可抑制細胞凋亡。Bcl-2本身無促進增殖作用，也無促進細胞惡性轉(zhuǎn)化作用，但它可以在無生長因子或神經(jīng)營養(yǎng)因子存在的條件下通過抑制凋亡延長細胞存活時間，增加細胞染色體畸變和病毒感染機會，導致細胞惡變和促進腫瘤的發(fā)生與發(fā)展［64］。近來有研究表明，通過利用特異性siRNA抑制Bcl-2基因的表達，可以增強胃癌BGC823細胞的放射敏感性與細胞凋亡[65]。另外，Geng M, Wan

52、g L, Li P [66]研究顯示，Bcl-2表達與化療藥物5-FU（R（S）=0.265，P=0.041），阿霉素（R（S）=0.425，P=0.001）和裂霉素C（R（S）=0.40，P=0.002）的治療效果有顯著相關(guān)性，同時Bcl-2表達升高與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.009）相關(guān)。</p><p>　　4.2.5代謝酶基因</p><p>　　CYP 2E1基因位于人類第10號染

53、色體上,長11 413個堿基對,包括9個外顯子和8個內(nèi)含子,cDNA長度為1497 bp,編碼由497個氨基酸組成的功能蛋白質(zhì)，該蛋白能夠活化大部分前致癌物和前毒物，是人體內(nèi)重要的Ⅰ相代謝酶。CYP 2E1主要參與6大類、70余種低分子化合物的代謝,其最適底物多為親脂性小分子化合物,包括苯、乙醇、亞硝胺等,其中大部分為前致癌物和前毒物。CYP2E1基因存在多種限制性內(nèi)切酶片段長度多態(tài)性,其中最常見的是Dra1多態(tài)和5′端的Rsa1/Ps

54、t1多態(tài)。國內(nèi)有研究表明，CYP2E1 DraⅠ基因遺傳多態(tài)性與青海地區(qū)人群不同分化程度胃腺癌易感性存在一定相關(guān)性，攜帶CYP2E1 DraⅠ野生型純合子(C/C)者易發(fā)生低分化胃腺癌，攜帶突變純合子(D/D)和突變雜合子(C/D)者易發(fā)生高分化及高中分化胃腺癌。Jin Feng等[67]的研究表明，CYP2E1 RSA I基因C2C2純合子攜帶者和C2攜帶者與C1C1純合子攜帶者相比，其患胃癌的風險明顯增加。燕速等[68]通過采用PC

55、R-RFLP技術(shù)對青海地區(qū)胃癌患者與健康人血樣進行對照研究發(fā)現(xiàn)，CYP2E1 Rsa</p><p><b>　　5總結(jié)與展望</b></p><p>　　胃癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病原因較為復雜，是機體內(nèi)因與外因共同作用的結(jié)果。其中內(nèi)因主要包括癌基因激活、抑癌基因失活、細胞周期調(diào)控基因異常、代謝酶基因異常等，是胃癌發(fā)生的根本原因，而外因主要包括人群、

56、地區(qū)分布差異、幽門螺旋桿菌感染、不良的生活習慣以及飲食習慣等，是胃癌發(fā)生的始動因素。因此，對于胃癌的防治應(yīng)該從內(nèi)因及外因兩方面著手。幽門螺旋桿菌感染是導致慢性胃炎、消化道潰瘍以及胃癌的重要因素，其高感染地區(qū)往往就是胃癌的高發(fā)地區(qū)，我國是胃癌高發(fā)地區(qū)，約有40％-70％的人伴有幽門螺旋桿菌感染，高于世界平均水平，而青海作為我國胃癌高發(fā)地區(qū)，青海西寧及周邊海東6縣, 胃鏡檢查者中幽門螺旋桿菌的感染率高達88.8%，明顯高于全國平均水平。另外

57、，吸煙以及高鹽飲食也是導致胃癌風險增加的獨立因素，而過量飲酒也可能導致胃癌風險增加。而亞硝基化合物的致癌效應(yīng)在最近幾年來卻遭到質(zhì)疑，甚至越來越多的研究表明，正常飲食中攝入的亞硝酸鹽類并不能增加胃癌的患病風險。但是在這些外因的影響下只有一小部分人發(fā)展成為胃癌，這說明不同個體對不良的外界環(huán)境敏感性不同。即使在同等環(huán)境暴露水平上，只有個體的遺傳基因發(fā)</p><p>　　我胃癌發(fā)病率和死亡率均高于全球平均水平，這預示著

58、我國的胃癌防治對全球胃癌防控具有重要意義。因此，深入研究胃癌的發(fā)病原因并采取有效預防措施，不僅對控制我國胃癌的發(fā)病率和死亡率有十分重要的意義，也將對全球胃癌的防控作出積極貢獻。綜上所述，為了降低胃癌的發(fā)病率及死亡率，建議以下幾方面著手：一是加強防治幽門螺旋桿菌感染，向群眾普及幽門螺旋桿菌的危害及其傳播途徑，尤其是幽門螺旋桿菌高感染地區(qū)，幽門螺旋桿菌的感染往往從兒童階段就出現(xiàn)，因此做到早發(fā)現(xiàn)、早治療極為重要；二是改善飲食習慣，減少食鹽以及

59、亞硝基化合物的攝入，盡量少食用腌制肉類、腌制蔬菜及熏烤食物，增加新鮮蔬菜及水果的攝入；三是戒煙、戒酒；四是提高胃鏡的普查率，尤其在胃癌高發(fā)地區(qū)及高危人群，跟應(yīng)該注重定期行胃鏡檢查；五是根據(jù)胃癌發(fā)病過程中，相關(guān)基因突變以及其表達產(chǎn)物變化，可行基因檢測來評估胃癌的發(fā)生以及預后，指導胃癌診治。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1]Sidd

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