中國漢族散發(fā)早發(fā)性帕金森綜合征的臨床特點(diǎn)及parkin基因突變分析.pdf

1、背景：帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種中老年人群中常見的神經(jīng)退行性疾病，60歲以上人群患病率為1％，50歲以下患病較少見，約占5％～10％，一般將發(fā)病年齡少于或等于50歲的PD稱為早發(fā)性帕金森綜合征（early-onset Parkinsonism，EOP）。國外研究表明EOP具有典型的原發(fā)性PD的臨床表現(xiàn)，但是較原發(fā)性PD它又具有自身的臨床特點(diǎn)，如發(fā)病年齡早（發(fā)病年齡≤50歲）、病程長、進(jìn)展緩慢、運(yùn)動(dòng)并發(fā)

2、癥出現(xiàn)早、認(rèn)知功能障礙少見、小劑量多巴制劑效果好、與遺傳因素有關(guān)等特點(diǎn)。但國內(nèi)關(guān)于中國漢族EOP臨床特點(diǎn)分析的大樣本研究較少。 EOP常有家族聚集傾向，與parkin基因突變關(guān)系密切。目前國內(nèi)外研究報(bào)道，在EOP人群中parkin基因突變頻率波動(dòng)在1.33％～66.7％之間。散發(fā)EOP患者中parkin基因突變頻率波動(dòng)在1.75％～21％。國內(nèi)郭紀(jì)鋒等人應(yīng)用熒光半定量PCR技術(shù)對(duì)我國大陸地區(qū)的散發(fā)EOP患者進(jìn)行了parkin基

3、因突變檢測(cè)，突變頻率為6.6％，而李靜等人應(yīng)用DHPLC技術(shù)對(duì)大陸地區(qū)的散發(fā)EOP患者也進(jìn)行了parkin基因突變分析，突變頻率位8.5％。 parkin基因突變譜廣泛，突變種類多樣，但其可分為兩大類--小片段堿基突變和基因重排突變。由于雜合的parkin基因大片段缺失突變必須使用核酸定量技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，所以，突變檢測(cè)技術(shù)亦影響parkin基因的突變頻率。目前，實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)被認(rèn)為是最精確的核酸定量技術(shù)。為全面檢測(cè)par

4、kin基因突變，國內(nèi)外普遍采用DNA直接測(cè)序技術(shù)或DHPLC技術(shù)結(jié)合實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)對(duì)parkin基因進(jìn)行突變檢測(cè)。 目的：了解中國漢族散發(fā)EOP的臨床特征和parkin基因突變特點(diǎn)。 方法：回顧性分析本課題組所收集的156例EOP患者臨床資料，該組病人來源于1997年11月-2008年12月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院病人。臨床資料包括性別、發(fā)病年齡、病程、起始癥狀、體征和對(duì)美多巴的效果，認(rèn)知功能評(píng)價(jià)。應(yīng)用

5、統(tǒng)一帕金森病綜合評(píng)分量表（Unified Parkinson's disease Rating Scale3.0， UPDRS3.0）、Webster評(píng)分量表和修訂Hoehn-Yahr分級(jí)對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)分。 應(yīng)用SYBR GreenⅠ Real-time PCR技術(shù)結(jié)合DNA直接測(cè)序技術(shù)對(duì)156例中國漢族散發(fā)EOP患者進(jìn)行parkin基因突變檢測(cè)。在突變檢測(cè)的基礎(chǔ)上進(jìn)行，PARK2的基因型與表型研究。 結(jié)果：男性107

6、例，女性49例。發(fā)病年齡為13～50歲，平均發(fā)病年齡（40.23±7.40）歲，病程1～23年，平均（4.79±3.78年）。本組患者具有以下臨床特點(diǎn)：1、本組患者均為隱襲起病，多為非對(duì)稱性起病（76.9％）；2、首發(fā)癥狀中靜止性震顫（48.7％）最常見，其次運(yùn)動(dòng)遲緩（39.7％）；3、主要癥狀：本組患者中有運(yùn)動(dòng)遲緩（96.8％）、肌強(qiáng)直（94.2％）、靜止性震顫（91.7％）、步態(tài)異常（89.1％）、癥狀晨輕暮重或睡眠后癥狀減輕（50

7、％）；4、患者頭顱CT和/或MRI檢查一般正常；5、所有予以美多巴治療的患者療效均好。 應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)結(jié)合DNA直接測(cè)序技術(shù)對(duì)156例散發(fā)EOP患者進(jìn)行parkin基因突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了19例患者存在parkin基因突變，其中15例為雜合突變、2例為純合突變、1例為復(fù)雜雜合突變、1例突變狀態(tài)不確定。共有17例患者存在外顯子重排突變，其中12例患者存在外顯子缺失突變，5例存在雙重重復(fù)突變。此外有3例患者存在點(diǎn)突變或/和小

8、片段缺失突變，其中IVS9+18C>T、c.202-203delAG為已報(bào)道突變，c.813delT為未報(bào)道的新突變；19例攜帶parkin基因突變患者的38條同源染色體中有23條受累，其中有20條同源染色體的parkin基因突變分布在1到7號(hào)外顯子。 無parkin基因突變與parkin基因突變的EOP患者在臨床表現(xiàn)及病情嚴(yán)重程度等方面無差異，但發(fā)病年齡（P<0.05）、病程（P<0.05）等方面存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論

9、：1、我國散發(fā)EOP患者具有典型的原發(fā)性PD的臨床特征，但其發(fā)病年齡一般較輕、臨床癥狀主要表現(xiàn)為肌強(qiáng)直-運(yùn)動(dòng)遲緩、臨床癥狀呈波動(dòng)性、肌張力障礙發(fā)生率低、小劑量多巴制劑療效好。 2、中國大陸漢族散發(fā)EOP患者parkin基因突變的頻率為12.18％，外顯子重排突變?yōu)橹饕蛔冾愋?，外顯子缺失突變是主要的突變形式，1到7號(hào)外顯子為突變熱點(diǎn)。 3、parkin基因突變與無parkin基因突變的EOP患者臨床表型無明顯差異，但較無