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文檔簡介
1、背景與目的: 對于早期肝細(xì)胞癌(HCC)的治療,目前學(xué)術(shù)界公認(rèn)根治性切除是其最佳選擇,而根治性切除術(shù)的術(shù)式有兩種:解剖性肝切除術(shù)和非解剖性肝切除術(shù)。為了研究術(shù)式對HCC預(yù)后的影響,最佳的方法是應(yīng)用臨床隨機(jī)對照研究(RCT),比較解剖性肝切除與非解剖性肝切除哪種術(shù)式更能減少術(shù)后復(fù)發(fā),提高HCC術(shù)后無瘤生存率和累積生存率,從而為HCC根治性切除術(shù)的術(shù)式選擇提供A級的證據(jù)。 方法與結(jié)果: 1.根據(jù)術(shù)前制定的患者納入和排
2、除標(biāo)準(zhǔn),按照隨機(jī)化的要求,每一個(gè)入組的HCC患者行相應(yīng)的肝臟根治性切除術(shù),收集臨床、手術(shù)、病理資料,每2月隨訪1次,測定肝功能、血AFP和肝臟超聲檢查,每6個(gè)月檢查胸片1次,懷疑復(fù)發(fā)時(shí)行肝臟或肺部CT檢查。根據(jù)制定的判斷復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)界定有無復(fù)發(fā),記錄是否生存。結(jié)合隨訪信息,分析術(shù)式不同,術(shù)后復(fù)發(fā)率、術(shù)后死亡率、手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率是否不同;并采用Kaplan-Meier法生存分析,Log-rank法檢驗(yàn)兩組之間的術(shù)后早期復(fù)發(fā)率、術(shù)后早期無瘤生
3、存率、術(shù)后早期累積生存率的生存曲線總體水平有無差異。本研究還分析了與預(yù)后有關(guān)的其他因素。 本研究自2006年1月1日起到2007年6月30日止,共納入就診于重慶西南醫(yī)院肝膽外科研究所符合要求病例133例,其中解剖性肝切除67例,非解剖性肝切除66例。隨訪截至到2008年3月31日,中位隨訪時(shí)間是19個(gè)月(8~27個(gè)月),其中失訪3例。兩組的性別、年齡、HBV感染、Child-Pugh分級、ICGR-15、血AFP、術(shù)前肝功能、腫
4、瘤直徑、腫瘤包膜、腫瘤數(shù)目、HCC分級、肝硬化、TNM分級等一般情況和病理檢查結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說明兩組具有可比性。術(shù)后分析的有關(guān)變量包括:兩組手術(shù)切緣、手術(shù)出血量、圍手術(shù)期輸血量、術(shù)后肝功能、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間、手術(shù)并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率、死亡率、無瘤生存和累積生存。解剖組術(shù)中出血量明顯低于非解剖組,分別是(744.8±539.0)ml和(952.3±634.1)ml(p=0.044.);兩組圍手術(shù)期輸血量的中位數(shù)分別是0(0-5100)ml
5、和600(0-4660)ml,解剖組明顯低于非解剖組(p=0.035)。術(shù)后1天和5天的血ALT和TBIL值,解剖組也明顯低于非解剖組。每組各有1例患者死于手術(shù)并發(fā)癥。兩組術(shù)后共46(34.6%,46/133)人發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥,共發(fā)生57人次,其中解剖組19(28.4%,19/67)人共21人次;非解剖組27(40.9%,27/66)人共36人次。發(fā)生人數(shù)比例經(jīng)過X2檢驗(yàn),兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=1.658,p=0.198);但發(fā)生人次
6、比例經(jīng)過X2檢驗(yàn),兩組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=6.045,p=0.014),說明解剖性肝切除術(shù)更能減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。兩組共有43例發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,占32.3%(413/133),其中肝內(nèi)復(fù)發(fā)33例,占24.8%(33/133);肺部、椎骨或后腹膜等肝外轉(zhuǎn)移10例占7.5%(10/133)。解剖組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移15例,占本組的22.4%(15/67);而非解剖組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移28例,占本組的42.4%(28/66),經(jīng)X2檢驗(yàn),有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(
7、X2=5.219,p=0.022)。共死亡25人,占18.8%(25/133),包括解剖組1例圍手術(shù)期死于肝功能衰竭,非解剖組1例圍手術(shù)期死于上消化道大出血。解剖組死亡10例,占本組的14.9%(10/67);而非解剖組死亡15例,占本組的22.7%(1.5/66),經(jīng)X2檢驗(yàn),無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=0.864,p=0.353)。Kaplan-Meier法分析解剖組和非解剖組術(shù)后1年累積復(fù)發(fā)率是分別22.9%和41.8%,Log-rank
8、法檢驗(yàn)兩組之間生存曲線總體水平有顯著性差異(X2=5.614,p=0.018);解剖組和非解剖組術(shù)后1年無瘤生存率分別是75.5%和48.2%,總體水平有顯著性差異(X2=8.601,p=0.003);解剖組和非解剖組術(shù)后1年累積生存率分別是86.8%和78.6%,總體水平無顯著性差異(X2=1.184,p=0.277)。結(jié)合單因素分析結(jié)果,COX回歸模型多因素分析表明:HCC術(shù)后復(fù)發(fā)與手術(shù)方式、微轉(zhuǎn)移、失血量、術(shù)前外周血AFPmRNA
9、和腫瘤直徑統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯相關(guān)。結(jié)合單因素分析結(jié)果,COX回歸模型多因素分析表明:HCC術(shù)后早期無瘤生存率與手術(shù)方式、微轉(zhuǎn)移和腫瘤邊界是否清楚等3因素統(tǒng)計(jì)學(xué)明顯相關(guān)。 2.觀察并記錄HCC切除標(biāo)本腫瘤邊界是否清楚、有無腫瘤包膜、有無肉眼轉(zhuǎn)移灶,測量腫瘤直徑、切緣距離、標(biāo)本長度,標(biāo)本固定后做成大病理切片,光學(xué)顯微鏡觀察微轉(zhuǎn)移數(shù)目、類型、測定微轉(zhuǎn)移的距離及腫瘤細(xì)胞分級。運(yùn)用組織等比回縮規(guī)律,換算出新鮮活體標(biāo)本的微轉(zhuǎn)移距離。本研究微轉(zhuǎn)移分為
10、兩種:微癌栓和微衛(wèi)星灶。 本研究133例患者都進(jìn)行了大病理切片檢查。54.9%(73/133)患者的標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶。在73例大標(biāo)本腫瘤外肝組織內(nèi)共檢出了136個(gè)微轉(zhuǎn)移:其中13.2%(18/136)為微衛(wèi)星灶,86.8%(118/136)為微癌栓。在這136個(gè)微轉(zhuǎn)移中,61.0%(83/136)為門靜脈癌栓,15.4%(21/136)為肝靜脈癌栓,還有10.3%(14/136)的癌栓難以分辨是門靜脈還是肝靜脈。腫瘤擴(kuò)散距離的
11、中位數(shù)是3.6mm,范圍是1.1mm~20.2mm。肝內(nèi)有無微轉(zhuǎn)移與腫瘤大小、包膜完整性、TNM分期、癌細(xì)胞分化程度的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;與血清AFP濃度、腫瘤數(shù)目的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。解剖組共有39例(58.2%)患者發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移,共發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶78個(gè),其中門靜脈癌栓51個(gè),肝靜脈癌栓9個(gè),其他癌栓8個(gè),衛(wèi)星灶10個(gè)。非解剖組共有34(51.5%)例患者發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移,共發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移灶58個(gè),其中門靜脈癌栓32個(gè),肝靜脈癌栓12個(gè),其他癌栓6
12、個(gè),衛(wèi)星灶8個(gè)。兩組發(fā)現(xiàn)微轉(zhuǎn)移病例數(shù)經(jīng)X2檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(X2=0.935,p=0.334)。兩組微轉(zhuǎn)移總數(shù)和門靜脈癌栓數(shù)經(jīng)過Mann-WhitneyU檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.043和p=0.000)。Kaplan-Meier法分析無微轉(zhuǎn)移組和有微轉(zhuǎn)移組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率是分別19.7%和43.1%,Log-rank法檢驗(yàn)兩組之間生存曲線總體水平有顯著性差異(x2=8.037,p=0.005);無微轉(zhuǎn)移組和有微轉(zhuǎn)移組術(shù)后1年無瘤生存率分
13、別是76.0%和49.4%,總體水平有顯著性差異(X2=10.996,p=0.001);無微轉(zhuǎn)移組和有微轉(zhuǎn)移組術(shù)后1年累積生存率分別是88.5%和78.3%,總體水平有顯著性差異(X2=4.579,p=0.032)。 3.分別在術(shù)前和術(shù)后抽取133患者的5ml外周靜脈血,肝素抗凝,收集PBMCs(包含CTCs),提取PBMCc的總RNA,利用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR技術(shù),檢測外周血AFPmRNA在手術(shù)前后的變化。我們還檢測了8例
14、肝硬化、4例肝增生、8例肝血管瘤和10例健康志愿者外周血AFPmRNA的含量作為對照。 研究表明實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR檢測外周血微轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的敏感性可以達(dá)1/106-107。HCC組的外周血AFPmRNA相對表達(dá)量中位數(shù)是3.97×10-3(9.1×10-7~6.52×10-1),明顯高于肝硬化組、肝血管瘤組、肝臟增生組和健康對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.000)。HCC患者術(shù)后外周血AFPmRNA相對表達(dá)量的中位數(shù)是:1
15、.673×10-2(范圍8.0×10-7~5.170×10-1),明顯高于術(shù)前3.974×10-3(范圍9.0×10-7~6.518×10-1)的水平(p=0.000)。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,兩組手術(shù)前外周血AFPmRNA水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。非解剖組術(shù)后外周血AFPmRNA水平的中位數(shù)是2.24×10-2(范圍4.3×10-6~5.10×10-1),而解剖組是1.35×10-2(范圍1.32×10-6~4.17x10-1),非解剖組高于解剖組,
16、但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p=0.092)。HCC組術(shù)前AFPmRNA水平相對表達(dá)量與TNM分期、微轉(zhuǎn)移、腫瘤大小有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(19=0.003,p=0.002和p=0.000),與腫瘤數(shù)目、包膜完整性均、癌細(xì)胞分化程度與血清AFP濃度相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。外周血術(shù)前后AFPmRNA相對表達(dá)量與術(shù)后早期復(fù)發(fā)、術(shù)后無瘤生存和術(shù)后累積生存相關(guān)性有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kaplan-Meier法分析術(shù)前AFPmRNA表達(dá)低組和表達(dá)高組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率是分別
17、20.7%和44.7%,Log-rank法檢驗(yàn)兩組之間生存曲線總體水平有顯著性差異(X2=8.868,p=0.003);術(shù)后AFPmRNA表達(dá)低組和表達(dá)高組術(shù)后1年累積復(fù)發(fā)率是分別23.4%和43.3%,總體水平有顯著性差異(X2=5.888,p=0.015)。 結(jié)論: 1.與非解剖性肝切除相比較,解剖性肝切除可以降低術(shù)后早期復(fù)發(fā)率,提高術(shù)后早期無瘤生存率,其主要原因是:HCC的微轉(zhuǎn)移灶以門靜脈癌栓為主,HCC解剖性肝切
18、除能清除更多的微轉(zhuǎn)移灶。 2.與非解剖性肝切除相比較,解剖性肝切除可以減少術(shù)中出血,降低肝功能損害,減少手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。 3.HCC早期復(fù)發(fā)還與術(shù)中出血、微轉(zhuǎn)移、術(shù)前外周血AFPmRNA和腫瘤直徑密切相關(guān)。 4.實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測:HCC患者外周血AFPmRNA表達(dá)量有很高的敏感性,可以反映HCC患者血中是否存在肝癌細(xì)胞。手術(shù)可刺激HCC細(xì)胞脫落入血。監(jiān)測術(shù)前外周血AFPmRNA水平對預(yù)測HCC術(shù)后
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