手術(shù)切除對于Ⅱ-ⅢA期小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后影響.pdf

1、《中國癌癥統(tǒng)計(jì)》公布2015年我國新增癌癥確診病例約為430萬例、死亡280萬例，平均每天7500人死于癌癥，肺癌已占到癌癥30％，肺癌年新發(fā)病例約129萬例，肺癌新發(fā)率達(dá)到93.85/10萬例。在男性中肺癌是惡性腫瘤死亡的首要原因，在女性中肺癌僅次于乳腺癌是第二位的惡性腫瘤死亡的原因。美國癌癥學(xué)會(American Cancer Society)對2016年美國肺癌的流行病學(xué)估測，預(yù)計(jì)新發(fā)病例為224390例，年新發(fā)病率69.55/1

2、0萬例。由此可見，中國是肺癌的高發(fā)國家，且呈增長趨勢。在西方發(fā)達(dá)國家小細(xì)胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)約占肺癌總發(fā)病率的13％，男女比例1∶1，在我國小細(xì)胞肺癌約占肺癌發(fā)生率的為15％～20％，男女比例約為3∶1。
　　肺癌(Lung Cancer)絕大多數(shù)起源于支氣管粘膜上皮組織，極少數(shù)起源于肺泡上皮組織。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lungcancer，NS

3、CLC)。小細(xì)胞肺癌認(rèn)為起源于肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，是最常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。1969年認(rèn)識到SCLC與NSCLC治療應(yīng)區(qū)別對待。SCLC分化程度低，惡性程度高，生長迅速，其腫瘤細(xì)胞倍增時間只有23天，而鱗癌倍增時間為88天，腺癌為161天。病程早期既有遠(yuǎn)處播散傾向，常表現(xiàn)為大的中心病灶伴隨肺門和縱膈淋巴結(jié)。絕大多數(shù)SCLC患者確診時，已有血液轉(zhuǎn)移，只有約1/3患者就診時病變局限于胸腔內(nèi)。按照美國抗癌協(xié)會癌癥分期，確診時小細(xì)胞肺癌Ⅰ期患者只

4、占2-5％。Ⅱ期患者只占20-25％。
　　小細(xì)胞肺癌侵蝕性強(qiáng)、增殖速率快，小細(xì)胞肺癌對化療和放射治療雖較敏感，但臨床實(shí)踐中耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)快，很難用于長期維持治療。通常4個周期化療后就表現(xiàn)出了耐藥性，即使給與一線規(guī)律治療，多數(shù)患者在治療后仍可能迅速出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多數(shù)患者在1-2年內(nèi)復(fù)發(fā)，廣泛期患者在數(shù)月內(nèi)即發(fā)生復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展。據(jù)報(bào)道局限期小細(xì)胞肺癌化療局部復(fù)發(fā)率達(dá)到75％-90％，對廣泛期化療局部復(fù)發(fā)率達(dá)到100％。小細(xì)

5、胞肺癌是一種惡性程度高，預(yù)后差的肺癌。2005年有報(bào)道顯示局限期和廣泛期小細(xì)胞肺癌患者5年生存率分別不超過10％和2％。確診后不繼續(xù)給予積極治療控制病情的生存時間僅為2-4個月。而同期NSCLC的5年生存率則在30％以上。
　　近年來隨著外科手術(shù)聯(lián)合放化療在臨床得到廣泛應(yīng)用，聯(lián)合治療SCLC取得了一定的進(jìn)展。手術(shù)聯(lián)合化放療綜合治療Ⅰ期小細(xì)胞肺癌方案得到了學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)同，2011年得到了NCCN和ACCP小細(xì)胞肺癌治療指南的推薦。

6、歐洲腫瘤學(xué)會的指南亦推薦對T2N1M0（部分ⅡA和ⅡB期）的患者的手術(shù)治療，認(rèn)為可提高無進(jìn)展生存時間及總生存時間。2012美國流行病學(xué)監(jiān)控中心大數(shù)據(jù)分析顯示，手術(shù)切除的Ⅰ-Ⅲ期小細(xì)胞肺癌病人的5年生存率可顯著改善。2015年Combs等學(xué)者對美國癌癥中心2500余例行手術(shù)切除的小細(xì)胞肺癌病患的資料進(jìn)行回顧性分析。研究顯示，對于Ⅰ-ⅢA期病人若行肺葉切除聯(lián)合放化療的5年生存率有顯著改善。盡管有研究提示了外科手術(shù)聯(lián)合放化療治療Ⅱ-Ⅲa期小細(xì)

7、胞肺癌可使患者獲益，但外科治療(Ⅱ期和Ⅲa期)selc的必要性仍存在爭議，患者預(yù)后的因素尚不明確。本研究旨在進(jìn)一步探討外科手術(shù)切除對Ⅱ-Ⅲa期小細(xì)胞肺癌的預(yù)后影響，
　　目的：
　　本課題嘗試將手術(shù)切除引入到對Ⅱ-ⅢA期小細(xì)胞肺癌患者的綜合治療方案中，與同期的單純采用放化療作為治療手段的小細(xì)胞肺癌患者的PFS(progression-free survival)，OS(overall survival)，一年生存率、兩年生存

8、率作比較，探討手術(shù)切除對Ⅱ-Ⅲ A期小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后影響。
　　方法：
　　本研究在南方醫(yī)院胸心血管外科開展。系統(tǒng)收集2009-02-01至2014-02-01入院的Ⅱ-ⅢA期SCLC患者資料并依據(jù)其治療方案中是否行手術(shù)切除分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，并對其治療后的疾病進(jìn)展與生存時間的資料進(jìn)行回顧性隨訪。
　　實(shí)驗(yàn)組納入分析的病例標(biāo)準(zhǔn):(1)院前或住院中影像學(xué)資料(CT/PET-CT以下同)明確患者有肺部腫物，術(shù)前未行輔助

9、放化療等任何抗腫瘤治療，經(jīng)病理確診為SCLC;(2)經(jīng)全面影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M=0)，術(shù)后病理回報(bào)pTNM分期Ⅱ-ⅢA期;(3)不合并第二原發(fā)腫瘤。(4)有全面的放化療資料。
　　對照組納入分析的病例標(biāo)準(zhǔn):(1)院前或住院中影像學(xué)資料明確患者有肺部腫物，經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為SCLC后，患者選擇接受輔助放化療(2)經(jīng)全面影像學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M=0)，通過穿刺活檢或氣管鏡活檢等手段，明確病理為小細(xì)胞肺癌，

10、cTNM分期ⅡA-ⅢA期;(3)不合并第二原發(fā)腫瘤。
　　具有以下特征的病例不納入分析:(1)未能明確腫物具體病理性質(zhì)，分期不明確者;(2)罹患其他疾病且病情尚未穩(wěn)定者;(3)未成年人，妊娠期或哺乳期婦女;(4)發(fā)現(xiàn)時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(5)死亡原因與腫瘤無關(guān)者;(6)經(jīng)放化療等綜合治療腫瘤緩解之后采取手術(shù)切除者;(7)初診所記錄的聯(lián)系方式錯誤，且未能再次就診者;(8)單純行楔形切除術(shù)，或穿刺活檢術(shù);(9)有嚴(yán)重合并癥者，如病情無法

11、控制的糖尿病、結(jié)核等消耗性疾病。
　　定期檢查項(xiàng)目：
　　兩組病人每次化療前先行胸部正側(cè)位片或胸部增強(qiáng)CT、常規(guī)心電圖及三大常規(guī)化驗(yàn)，第四次化療前行全身檢查，給予全身PET-CT或頭顱磁共振+胸部增強(qiáng)CT+全身骨顯像+腹部超聲，以觀察患者病情變化，四次化療結(jié)束后定期觀察，每三個月行胸部正側(cè)位片或胸部增強(qiáng)CT復(fù)查，每半年行全身檢查一次。
　　使用STATA13.0統(tǒng)計(jì)軟件，使用logistic回歸法對兩組患者的年齡、性別

12、、T分期、吸煙史、N分期、腫瘤分級等混雜因素進(jìn)行傾向評分匹配。匹配后使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件并擬用Kaplan-Meier曲線描述生存數(shù)據(jù)，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組間的生存率;Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。Fisher確切概率法比較兩組的一年生存率和2年生存率。P＜0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的顯著性標(biāo)準(zhǔn)。
　　統(tǒng)計(jì)OS采用電話隨訪，門診隨訪的方式，隨訪時間2-6年，中位隨訪時間3.5年。末次隨訪時間2016年2月1日。部分死

13、亡日期無精確數(shù)據(jù)，允許±7天統(tǒng)計(jì)誤差。統(tǒng)計(jì)PFS采用門診隨訪+住院檢查方式，隨訪時間2-6年，中位隨訪時間2.75年。末次隨訪時間2016年2月1日。失訪的標(biāo)準(zhǔn):(1)無法聯(lián)系到患方或患方不愿提供有關(guān)資料者;(2)對PFS評價時，患方在外院的檢查資料不明確有疑義者。
　　結(jié)果：
　　入組23對病患，年齡40～78歲，中位年齡58歲，平均年齡57.8歲;61例患者中有復(fù)合型小細(xì)胞肺癌3例（其中合并鱗癌2例，合并腺癌1例）。共分

14、為兩組。實(shí)驗(yàn)組(A)和對照組(B)。
　　實(shí)驗(yàn)組(A):23例，其中Ⅱa期7例，Ⅱb期3例，Ⅲa期13例。手術(shù)類型:行胸腔鏡下肺葉切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)18例，開胸全肺切除+縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)4例，袖狀切除1例。22例達(dá)到R0標(biāo)準(zhǔn)病灶完全切除，未能完全切除1例(T3N2M0)?；煼绞骄捎萌砘?。化療周期2-6期，平均3.75期?；煼桨妇x擇標(biāo)準(zhǔn)的含鉑或含葸環(huán)類方案。其中CE方案化療8例，EP方案化療12例，CAO方案化療2例

15、，CAP方案化療1例。術(shù)后行胸部照射序貫化放療19例，同期化放療4例。術(shù)后放療總劑量50-60Gy，常規(guī)分割劑量為1.8-2.0Gy。其中1例行全腦預(yù)防照射，放療劑量25Gy。
　　對照組(B):匹配前38例，其中Ⅱa期6例，Ⅱb期9例，Ⅲa期23例。化療方式均采用全身化療，化療周期1-6個周期，平均4.35周期?；煼桨妇x擇標(biāo)準(zhǔn)的含鉑或含葸環(huán)類方案。其中CE方案12例，EP方案20例，CAO方案3例，CAP方案3例。行胸部照射

16、序貫化放療治療29例，同期化放療7例。2例未行放療。放療總劑量55-60Gy，常規(guī)分割劑量為1.8-2.0Gy。其中3例行全腦預(yù)防照射，放療劑量25Gy。
　　匹配后共有23對病案統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下:
　　實(shí)驗(yàn)組中位PFS為331天，對照組中位PFS為194天。Kaplan-meier生存分析顯示實(shí)驗(yàn)組PFS比對照組PFS有顯著提高Log-Rank P=0.001。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示治療分組對PFS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0

17、.044，為獨(dú)立影響因素。
　　實(shí)驗(yàn)組中位OS為684天，1年生存率81.8％，2年生存率39.4％，對照組中位OS為440天，1年生存率69.6％，2年生存率30.4％。兩組1年生存率的Fisher確切概率法檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.027，兩組2年生存率的Fisher確切概率法檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P=0.048。OS兩組統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異Log-Rank P=0.030。
　　Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型腫瘤分級和治療分組對OS的影響有統(tǒng)