三種抗生素在唾液、齦溝液中的分布及其與血藥濃度相關(guān)性研究.pdf

1、目前口腔感染治療采用的抗菌素既有廣譜抗菌素，也有對厭氧性革蘭氏陽性和陰性桿菌和球菌均有較強(qiáng)的抗菌作用的咪唑類衍生物。隨著抗生素的濫用，藥物的不良反應(yīng)與耐藥性正日漸引起重視。治療藥物監(jiān)測(therapeuticdrug monitoring，TDM)通過現(xiàn)代分析技術(shù)，測定血液或其他體液中的藥物濃度，可以協(xié)助醫(yī)生選擇和調(diào)整用藥方案，減少不良反應(yīng)和耐藥性的發(fā)生。目前研究表明，某些藥物在唾液中的藥物濃度與血藥濃度有一種持續(xù)可預(yù)測的關(guān)聯(lián)，可以用于

2、治療藥物監(jiān)測。與血液相比，唾液取樣方便、無創(chuàng)，患者易于接受。用唾液替代血液用于治療藥物的監(jiān)測已成為目前的研究熱點(diǎn)。頭孢哌酮(cefoperazone，CPZ)、甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin，PAZ)、奧硝唑(omidazole，ONZ)是目前口頜面抗感染治療常用的三種新型抗生素。關(guān)于這三種藥物在唾液和齦溝液中的分布目前尚未見報道，能否利用唾液進(jìn)行這三種藥物濃度的監(jiān)測尚不清楚。另外，由于齦溝液與唾液來源與成分不同，以往對齦溝液

3、進(jìn)行治療藥物監(jiān)測的研究也較少，能否利用齦溝液進(jìn)行這三種藥物濃度監(jiān)測同樣也有待研究。就此，本研究觀察了頭孢哌酮、甲磺酸帕珠沙星和奧硝唑在唾液和齦溝液中的分布，探討利用唾液、齦溝液進(jìn)行這三種藥物濃度監(jiān)測的可行性，研究分為兩個部分。 一、三種藥物高效液相色譜法的建立 目的：建立唾液、齦溝液、血液中奧硝唑、甲磺酸帕珠沙星、頭孢哌酮的RP-HPLC分析方法。 方法：頭孢哌酮和奧硝唑的色譜柱均為Agilent ZorbaxS

4、B-C18(5μm，150mm×4.6mm)；甲磺酸帕珠沙星的色譜柱為Agilent ZorbaxSB-C18(5μm，250mm×4.6mm)；頭孢哌酮流動相為乙腈-0.02mol/L磷酸二氫鉀(1：6)。甲磺酸帕珠沙星流動相為乙腈-磷酸三乙胺溶液(0.5％磷酸，1％三乙胺)=(155：850)。奧硝唑的流動相為甲醇-水(25：75)。紫外檢測波長分別為254、245、316nm。流速均為1.0ml/min，柱溫為室溫：進(jìn)樣量20μl

5、。三種樣本處理中，頭孢哌酮先用乙腈沉淀蛋白、再通過二氯甲烷萃??；甲磺酸帕珠沙星采用甲醇沉淀去雜質(zhì)；奧硝唑用5％的異丙醇氯仿萃取。 結(jié)果：本實(shí)驗(yàn)條件下，唾液、齦溝液和血液中的三種藥物均能完全分離，峰形良好。藥物濃度均呈現(xiàn)良好線性回歸(r＞0.999)。目內(nèi)、日間變異系數(shù)均＜5％，絕對回收率＞80％。 結(jié)論：本試驗(yàn)建立的HPLC方法對頭孢哌酮、甲磺酸帕珠沙星、奧硝唑這三種抗生素檢測靈敏度高、方法穩(wěn)定、可靠，可用于唾液、齦溝液

6、和血液樣本中這三種藥物的檢測。 二、三種抗生素在唾液、齦溝液中的分布研究 目的：觀察頭孢哌酮、甲磺酸帕珠沙星、奧硝唑在唾液和齦溝液中的分布，分析與血藥濃度的相關(guān)性，探討采用唾液、齦溝液監(jiān)測這三種藥物的濃度的可行性。 方法：20名健康志愿者分為三組分別給藥，頭孢哌酮1.5g/人次，甲磺酸帕珠沙星0.3g/人次，奧硝唑0.5g/人次，單次靜滴30min。應(yīng)用RP-HPLC法測定唾液、齦溝液中的藥物濃度，進(jìn)行藥代動力學(xué)

7、擬合計算，分析唾液或齦溝液的藥代動力學(xué)及與血藥濃度的相關(guān)性。 結(jié)果： 1.奧硝唑在唾液中藥物濃度與血藥濃度呈顯著相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.825～0.969。奧硝唑在唾液和血液中的濃度比值(S/P)為0.99±0.13。唾液中頭孢哌酮和甲磺酸帕珠沙星濃度與血藥濃度無顯著相關(guān)性，三種藥物在齦溝液中濃度與血藥濃度均無顯著相關(guān)性。 2.頭孢哌酮峰濃度依次為唾液(0.41±0.51μg/mL)＜齦溝液(38.98±29.23μ

8、g/mL)＜血液(110.40±32.66μg/mL)。甲磺酸帕珠沙星峰濃度依次為唾液(0.40±0.13μg/mL)＜齦溝液(1.68±1.03μg/mL)＜血清(9.46±3.38μg/mL)。頭孢哌酮和甲磺酸帕珠沙星在三種體液中的峰濃度均有顯著差異(p＜0.05)。奧硝唑峰濃度依次為齦溝液(5.61±1.24μg/mL)＜血液(6.45±1.21μg/mL)＜唾液(6.89±1.50μg/mL)，三者間無顯著性差異(p＞0.05)

9、。 3.奧硝唑在唾液中的分布符合三室模型，Cmax為7.05±1.36μg/mL，t1/2β為15.13±2.63h，AUCO-∞為80.58±17.2μg.h/ml，AUC0-t為68.26±13.79μg.h/ml：甲磺酸帕珠沙星在部分受試者唾液中的分布符合二室模型，Cmax為0.46±0.13μg/mL，t1/2β為1.21±1.03h，AUC0-∞為0.53±0.13μg.h/ml，AUC0-t為0.46±0.17μg.

10、h/ml；頭孢哌酮在唾液中的分布個體差異明顯，無法得到良好的房室擬合模型。 4.三種藥物在齦溝液中的分布由于個體差異較大，無法得到良好的藥代動力學(xué)模型擬合結(jié)果。 結(jié)論： 1.奧硝唑可以采用唾液藥物濃度進(jìn)行治療藥物監(jiān)測。頭孢哌酮、甲磺酸帕珠沙星不能采用唾液進(jìn)行藥物監(jiān)測。 2.齦溝液不能替代血液進(jìn)行這三種抗生素的治療藥物監(jiān)測。 3.奧硝唑在唾液中的分布迅速、持久，在唾液、齦溝液中濃度均較高。頭孢哌酮和