GRK6在胃癌中的表達(dá)及預(yù)后分析.pdf

1、背景與目的：
　　胃癌在全球范圍內(nèi)死亡率居于癌癥的第二位，診斷時(shí)多已處于中晚期，喪失了手術(shù)的機(jī)會(huì)，尋找新的治療及預(yù)后靶點(diǎn)是目前迫切所需的。G蛋白偶聯(lián)受體激酶6(G protein coupled receptor kinase 6，GRK6)是人體內(nèi)重要的絲/蘇氨酸激酶，屬于GRK超家族成員，發(fā)揮作用的經(jīng)典途徑是通過(guò)使G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)磷酸化，從而提高對(duì)arrestin

2、s的親和力，所形成的異三聚體可促使GPCR失敏并發(fā)生內(nèi)吞，從而阻斷下游信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。目前研究發(fā)現(xiàn)GRK6在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到作用。GRK6的丟失可促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移，同時(shí)GRK6的存在是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞所需的重要激酶之一，在肝細(xì)胞癌中高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，但目前在胃惡性腫瘤中的表達(dá)及作用報(bào)道較少。本研究通過(guò)免疫組化(SP)的方法對(duì)胃癌中GRK6的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，探討其與相關(guān)臨床病理參數(shù)及生存預(yù)后的關(guān)系，為臨床治療提供一定的指

3、導(dǎo)。
　　材料與方法：
　　選取2007年1月至12月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院行外科手術(shù)切除并經(jīng)病理證實(shí)為胃惡性腫瘤的患者標(biāo)本142例制作成組織芯片，所有病例術(shù)前均未行放化療。其中隨訪資料完整者共132例，男性患者100名，女性患者32名。胃腺癌患者120例，包括了管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液細(xì)胞癌、印戒細(xì)胞癌幾種病理類型。按照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第7版TNM分期，Tis患者7例，Ⅰ期患者24例，Ⅱ期患者15例，Ⅲ期患

4、者67例，Ⅳ期患者7例。其他的12例包括了4例惡性間質(zhì)瘤、3例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、3例潰瘍型鱗癌、1例淋巴瘤、1例肉瘤樣癌等幾類胃部少見(jiàn)惡性腫瘤。并選取8例胃部良性病變組織做對(duì)照。通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)（SP法），檢測(cè)了這132例胃惡性腫瘤及8例胃良性疾病中GRK6的表達(dá)情況。所有數(shù)據(jù)均通過(guò)spss19.0軟件進(jìn)行處理，采用x2檢驗(yàn)及多因素Logistic回歸分析GRK6的表達(dá)與胃癌患者臨床病理資料的關(guān)系，Long-rank檢驗(yàn)及Kaplan

5、-Meier進(jìn)行單因素生存分析并繪制生存曲線，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析影響胃癌患者預(yù)后的因素。
　　結(jié)果：
　　1.GRK6在胃腺癌細(xì)胞中的表達(dá)主要分布在細(xì)胞漿和少部分細(xì)胞核中。胃惡性淋巴瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌、鱗癌細(xì)胞質(zhì)中也可見(jiàn)到GRK6的表達(dá)，并且表達(dá)程度具有差異。胃良性病變中GRK6蛋白不表達(dá)或僅有低度表達(dá)，且主要在胞膜。
　　2.對(duì)于120例胃腺癌的患者，卡方檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GRK6的陽(yáng)性表達(dá)與病人的性別、年齡、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)

6、移無(wú)明顯相關(guān)性，但與腫瘤浸潤(rùn)深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤分化程度有關(guān)，差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。進(jìn)一步通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，GRK6的表達(dá)僅與腫瘤的分化程度密切相關(guān)(P＜0.05)。
　　3.在針對(duì)生存預(yù)后的分析中，GRK6高表達(dá)患者的5年存活率為28.81％，明顯低于低表達(dá)者5年存活率67.21％，二者差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。GRK6高表達(dá)中位生存期為24個(gè)月，低表達(dá)者過(guò)半數(shù)的患者至隨訪

7、結(jié)束時(shí)仍然存活。
　　4.單因素Long-rank時(shí)序檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃癌患者的生存預(yù)后與年齡、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、是否行放化療及GRK6的表達(dá)相關(guān)(P＜0.05);多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示GRK6的表達(dá)情況為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素(P＜0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.GRK6在良性疾病中不表達(dá)或僅有低度的細(xì)胞膜表達(dá)，而在腫瘤組織中GRK6的表達(dá)主要在細(xì)胞質(zhì)中，表達(dá)強(qiáng)度明顯高于良性疾病。GRK6在良

8、惡性疾病中表達(dá)部位及程度的不同提示其可以作為新的治療靶點(diǎn)。
　　2.GRK6的表達(dá)與腫瘤的分化程度相關(guān)，分化程度越差，表達(dá)強(qiáng)度越強(qiáng)，提示GRK6的表達(dá)與腫瘤的惡性程度有關(guān)，但與年齡、性別、T分期、N分期、M分期無(wú)顯著相關(guān)性。
　　3.GRK6高表達(dá)患者5年生存率明顯低于低表達(dá)患者，為獨(dú)立的不良預(yù)后指標(biāo)，有助于對(duì)胃惡性腫瘤的發(fā)現(xiàn)及患者的預(yù)后的評(píng)估。選取的幾例少見(jiàn)胃部惡性腫瘤中也可見(jiàn)到GRK6的表達(dá)，表達(dá)水平有一定的差異，但因?yàn)?/p>