復(fù)智膠囊對(duì)血管性癡呆膽堿能系統(tǒng)及炎性細(xì)胞因子的影響.pdf

1、目的：觀察復(fù)智膠囊對(duì)血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)的臨床療效，觀測(cè)復(fù)智膠囊對(duì)VD大鼠學(xué)習(xí)記憶、海馬內(nèi)乙酰轉(zhuǎn)移酶(CHAT)表達(dá)、膽堿酯酶(AchE)活性、血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的影響，探討該藥對(duì)急、慢性腦缺血所致癡呆的作用機(jī)制。 方法：臨床研究按隨機(jī)單盲對(duì)照方法，采用DSM IV(美國(guó)《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》)及NINDS-AIREN(美國(guó)國(guó)立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和

2、瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì))關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例篩選，并用臨床癡呆分級(jí)量表(CDR)、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查(MMSE)、行為能力檢查(BBS)、日常生活能力量表(ADL)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行整體評(píng)定。經(jīng)患者同意符合納入標(biāo)準(zhǔn)而列入研究對(duì)象計(jì)80例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例；治療組口服復(fù)智膠囊每次4粒，每日3次；對(duì)照組口服安理申，5mg/次，1次/日。兩組均連續(xù)用藥12周。治療前、治療6周后、治療12周后對(duì)患者認(rèn)知功能(MMSE—

3、R)、行為能力(BBS)、日常生活能力(ADL)、中醫(yī)證候指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。安全性觀測(cè)采用血、尿、糞常規(guī)及肝、腎功、心電圖監(jiān)測(cè)，治療前后各1次。 實(shí)驗(yàn)研究采用急性缺血再灌注及慢性缺血VD模型進(jìn)行研究。前者選用4-血管阻斷法制造動(dòng)物模型，隨機(jī)分為復(fù)智膠囊治療組和模型組各30例，假手術(shù)組10例，在第3d、7d、4w 3個(gè)時(shí)段隨機(jī)從治療組、模型組各抽取10只檢驗(yàn)其主動(dòng)回避反應(yīng)(AAR)習(xí)得率、血清TNF-α、IL-6含量及海馬CHAT、表

4、達(dá)、AchE活性。后者選用雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法制備慢性缺血VD模型，隨機(jī)分為模型組、復(fù)智膠囊高、中、低劑量治療組、安理申對(duì)照組，以及假手術(shù)組，共6組，每組10只，治療1月。于造模前后及用藥后用水迷宮方法檢測(cè)各組大鼠學(xué)習(xí)記憶情況；治療后檢測(cè)各組大鼠海馬CHAT表達(dá)、AchE活性、血清TNF-α及IL-6的含量。 結(jié)果：80例患者按方案完成臨床試驗(yàn)，無脫落及剔除病例。治療組與對(duì)照組用藥后MMSE評(píng)分較前改善(P<0.01)，兩者無顯著

5、差異(P>0.05)。BBS評(píng)分兩組用藥后均有改善(P<0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。用藥后兩組ADL評(píng)分較前改善(P<0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。用藥后兩組均降低中醫(yī)證候積分(P<0.01)，治療組優(yōu)于對(duì)照組，差異極顯著(P<0.01)。臨床療效判定方面，MldSE、BBS、ADL評(píng)分及中醫(yī)證候積分總有效率均為95％，而對(duì)照組分別為75.0％、80.0％、67.5％、72.5％，除MMSE評(píng)分無顯著差

6、異外(P>0.05)，其他均有顯著性差異(兩組比較：BBS，P<0.05；ADL，P<0.01，中醫(yī)證候積分，P<0.01)。對(duì)急性缺血再灌注VD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，模型動(dòng)物的AAR習(xí)得率3d即顯著低于對(duì)照組，7天、4w時(shí)進(jìn)一步降低；造模后3d海馬CHAT陽性面積及陽性面積比率即顯著減少(P<0.01)，第7d、4w保持在相同的低水平狀態(tài)；海馬AchE含量在3dH寸顯著升高(P<0.01)，第7d、4w處于低水平狀態(tài)；血清IL-6造模3

7、d時(shí)升至最高(P<0.01)，7d時(shí)降低，但仍然高于假手術(shù)組(P<0.05)，4w時(shí)已經(jīng)接近正常水平(P>0.05)；TNF-α于造模3d升高(P<0.01)，7d達(dá)最高(P<0.01)，4w時(shí)降低，但仍然高于假手術(shù)組(與假手術(shù)組相比，P<0.05)。復(fù)智膠囊可以提高各時(shí)段AAR習(xí)得率(P<0.05)，降低IL-6在缺血早期的含量，降低各時(shí)相TNF-α含量；在早期(3d)即提高CHAT的表達(dá)，在7d時(shí)AchE活性下降且接近假手術(shù)組(P<

8、0.05)。對(duì)慢性缺血VD大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠學(xué)習(xí)記憶能力在造模后顯著降低(P<0.01)；海馬內(nèi)CHAT表達(dá)降低(P<0.01)，AchE增高(Y<0.01)；TNF-α及IL-6含量升高(P<0.01)。與模型組比較，復(fù)智膠囊不同劑量治療后，中、高劑量組能明顯提高大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力(P<0.05)，且與對(duì)照組無顯著差異(P>0.05)；高劑量組可提高CHAT陽性表達(dá)(P<0.01)；中、高劑量組、對(duì)照組可顯著降低AchE的活性(中劑

9、量組P<0.05，高劑量組P<0.01)；低、中、高劑量組均可降低VD大鼠血清TNF-α(均P<0.01)含量，中、高劑量劑量組可降低IL-6含量，差異極顯著(P<0.01)，對(duì)照組無此作用(P>0.05)。 結(jié)論：復(fù)智膠囊和安理申在改善VD患者認(rèn)知功能方面無顯著差異；在改善非認(rèn)知功能、日常生活能力及中醫(yī)證候方面，復(fù)智膠囊優(yōu)于安理申。實(shí)驗(yàn)研究表明復(fù)智膠囊能確切改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力；可保護(hù)膽堿能系統(tǒng)，提高VD大鼠海馬CHAT