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文檔簡介
1、格林巴利綜合征(GBS)是目前世界上由自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病導(dǎo)致軟癱首要的病因。神經(jīng)節(jié)苷脂,一種攜帶唾液酸基的鞘糖脂,在脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富。拮抗神經(jīng)節(jié)苷脂的抗體與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)目前,有充足的證據(jù)證明抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與某些GBS的亞型有重要的關(guān)聯(lián)。但是,仍有很多與神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在此類疾病中作用有關(guān)的重要議題有待證明。諸如,有關(guān)神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的目標(biāo)抗原本質(zhì)問題,提供進一步的與補體作用有關(guān)的實驗證據(jù)等。充分理解上述有關(guān)神經(jīng)節(jié)苷
2、脂抗體誘導(dǎo)損傷的分子和細胞水平的作用機制可以幫助我們更有效地開發(fā)相關(guān)的免疫療法。為達到這一目的,一個很重要的步驟就是建立一種可模擬此類損傷的體外模型。這是由于目前我們還缺乏一種穩(wěn)定而顯著的小鼠GBS動物模型。因此,我們建立了兩種相關(guān)的體外模型:(1)抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞毒模型,(2)一種由神經(jīng)節(jié)苷脂抗體導(dǎo)致了運動神經(jīng)損傷的脊髓培養(yǎng)模型。 另外,正是由于目前缺乏一種行之有效的GBS被動免疫模型,因此有關(guān)神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在G
3、BS中所起作用還有爭議。我們最近培育出一些具有相對高親和力的單克隆抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。我們嘗試了通過腹腔移植分泌這些抗體的雜交瘤的方法,將抗體被動轉(zhuǎn)移至小鼠體內(nèi)。而后,我們通過此模型研究了諸多在神經(jīng)病變產(chǎn)生過程中可能有關(guān)聯(lián)的因素。 雖然IVIg已通過臨床研究被證明為一種有效的治療急慢性免疫介導(dǎo)的神經(jīng)病變(包括格林巴利綜合征)的一線療法。但是,目前還不曾系統(tǒng)地檢驗過不同品種,或同一品種但不同批次的IVIg,是否具有相同或相似的治療效
4、果。為了驗證這一議題,我們利用了一種體外神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的細胞毒模型,分析和比較了8種品牌的IVIg,以及來自其中兩種品牌的不同批次IVIg在此模型中的保護作用。 第一部分:神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞細胞毒模型,及IVIg保護作用的相關(guān)研究 目的:探討兩類與神經(jīng)節(jié)苷脂抗體所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷相關(guān)的基本問題:(1)有些神經(jīng)節(jié)苷脂抗體與糖蛋白有交叉反應(yīng),因此此類抗體的目標(biāo)抗原尚待進一步闡明。(2)雖然,目前病理學(xué)研究已提示補
5、體激活在GBS發(fā)病中的作用,但依舊缺乏這方面的實驗學(xué)依據(jù)。 方法:一種建立在NG108-15和NG-CR-72細胞上的由不同抗神經(jīng)節(jié)苷脂單克隆抗體或含有抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的GBS患者血清誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞細胞毒模型被在此研究中使用。另外,人靜脈免疫球蛋白(HumanIntravenous Immunoglobulin,IVIg)也被用于此模型來檢驗其可能存在的保護作用。 結(jié)果:(1)無論是抗神經(jīng)節(jié)苷脂單克隆抗體,還是含有神經(jīng)節(jié)
6、苷脂抗體的GBS壽人血清,均可通過細胞表面相應(yīng)的特異神經(jīng)節(jié)苷脂而導(dǎo)致神經(jīng)細胞溶解;(2)這類細胞溶解還是補體依賴性的。此外,在本實驗?zāi)P椭?,GD1a的膜聚集區(qū)較GM1的聚集區(qū)對特異性神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的損傷具有更高的敏感性。(3)IVIg可有效地抑制此模型中由神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的細胞毒作用。IVIg在此模型中的保護作用機制可歸結(jié)于:抗個體基因型抗體作用,以及其對補體激活的抑制作用。 結(jié)論:此實驗?zāi)P鸵虼丝杀粦?yīng)用于鑒別由免疫介導(dǎo)的
7、神經(jīng)疾病患者體內(nèi)的致病神經(jīng)節(jié)苷酯抗體,同時還可被用來篩選新的或?qū)嶒炐缘挠糜诜乐紊窠?jīng)節(jié)苷酯抗體誘導(dǎo)神經(jīng)損傷的治療方法。 第二部分:神經(jīng)節(jié)苷脂抗體分泌型雜交瘤導(dǎo)致的小鼠神經(jīng)病變 目的:目前由于缺乏被動免疫動物模型,對于神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在GBS發(fā)病中所起的作用仍存在爭議。因此,本研究具體探討了可影響神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對神經(jīng)損傷的一些因素,并希望進而對以后成功開發(fā)出被動免疫動物模型起到拋磚引玉的作用。 方法:我們在以往的研究中
8、培養(yǎng)出多種單克隆神經(jīng)節(jié)苷脂抗體。某些此類抗體被通過腹腔神經(jīng)節(jié)苷脂抗體分泌型雜交瘤移植術(shù),或系統(tǒng)性全身施藥法而被動轉(zhuǎn)移到小鼠體內(nèi)。實驗結(jié)束后,上述動物接受了系統(tǒng)地病理學(xué)檢驗,以觀察其神經(jīng)損傷狀況。同時,比較了兩組間血-神經(jīng)屏障通透性的差異。 結(jié)果:大約一半接受腹腔雜交瘤移植術(shù)的小鼠出現(xiàn)了影響到部分神經(jīng)纖維的,散在的軸索病變。與之形成對比的是,被動系統(tǒng)性地接受抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的動物,盡管血循環(huán)中抗體滴度很高,但并未發(fā)生神經(jīng)纖維退變.
9、通過對血-神經(jīng)屏障通透性的研究發(fā)現(xiàn),接受腹腔雜交瘤移植術(shù)的動物有著較高的血.神經(jīng)屏障通透性。 結(jié)論:我們的實驗結(jié)果表明神經(jīng)病變的形成除了需要循環(huán)中的致病抗體外,其他諸如,抗體的可達性及神經(jīng)纖維對抗體介導(dǎo)損傷的耐受性等因素均可發(fā)揮作用。 第三部分:一種具有高親和力單克隆抗體導(dǎo)致的體外運動神經(jīng)退行性病變 目的:評估神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對運動神經(jīng)損傷的作用。 方法:近期我們培養(yǎng)出兩種含有高親和性的抗GDla的單克隆抗
10、體,這兩種抗體對大鼠脊髓體外培養(yǎng)中運動神經(jīng)的損傷被在此研究中得以評估。 結(jié)果:一種具有補體激活能力的抗GDla 單克隆抗體不僅導(dǎo)致脊髓體外培養(yǎng)中運動神經(jīng)元數(shù)目的明顯下降,并引起運動神經(jīng)纖維Wallerian變性。與此同時,抗體亞型匹配的對照抗體及拮抗GDla的非補體激活性抗體均不能造成明顯的運動神經(jīng)病變。 結(jié)論:本研究證實此體外脊髓培養(yǎng)模型對研究運動神經(jīng)元及神經(jīng)纖維的免疫性損傷是非常有意義的。抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體對運動神經(jīng)體
11、外損傷的發(fā)現(xiàn)有力地支持了神經(jīng)節(jié)苷脂抗體在GBS運動軸索亞型發(fā)病過程中起到重要作用的這一理念。 第四部分:多種IVIg 在一種體外免疫神經(jīng)疾病模型中的評估 目的:分析和比較不同品牌及不同批號的靜脈免疫球蛋白IVIg的保護作用。 方法:我們利用了一種免疫神經(jīng)疾病的細胞模型,由神經(jīng)節(jié)苷脂抗體誘導(dǎo)的神經(jīng)細胞(NG108-15)細胞毒模型,分析比較了八種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的可在美國使用的不同品牌,以及其中兩種品牌不同批號的IVI
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