紫草素和萘醌類衍生物的合成及其抗腫瘤活性研究.pdf

1、萘醌類化合物是一類廣泛存在于自然界中的小分子化合物，具有多種生物學(xué)活性。許多化合物顯示出獨(dú)特的抗腫瘤作用，如紫草素、胡桃醌、蘭雪醌、維生素K3、沙爾威辛（salvicine）等。人們對(duì)萘醌類化合物抗腫瘤作用產(chǎn)生極大的興趣，合成了大量萘醌衍生物，探討它們抗腫瘤活性、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系等，發(fā)現(xiàn)了一些有開發(fā)前途的抗腫瘤化合物，有的已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。我們研究的紫草素就是屬于萘茜（5,8-二羥基-1,4-萘醌）類化合物。 萘醌作為親

2、電試劑可以與細(xì)胞內(nèi)的電負(fù)性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理活性。五位的羥基或者5，8－二羥基能夠使萘醌的結(jié)構(gòu)互變，同時(shí)降低了萘醌環(huán)的親電性能。Song等人研究證實(shí)5，8－二甲氧基－1，4－萘醌（DMNQ）與谷胱甘肽的反應(yīng)性相對(duì)于萘茜大大提高，說明酚羥基的甲基化可以提高醌母核的親電性能，這可能因?yàn)闃?gòu)型轉(zhuǎn)換消失所致。Song研究組還報(bào)道了一系列的萘醌的2-或6-位取代衍生物，6-位取代羥烷基衍生物與GSH的結(jié)合能力大于2-位取代物，同時(shí)用L121

3、0細(xì)胞系進(jìn)行抗腫瘤活性研究發(fā)現(xiàn)6－位取代的活性大于2－位取代的活性。其原因可以推測(cè)為，6－取代的化合物萘醌母核暴露，而2－取代物由于位阻作用導(dǎo)致醌核的親電活性降低，以至活性下降。同時(shí)對(duì)于同是6-位取代的衍生物來說，中等長度的R（C5-C8）鏈具有最強(qiáng)活性。其中具有含有6個(gè)碳的己基取代物是所測(cè)試化合物中活性最強(qiáng)的。側(cè)鏈過長（超過6個(gè)碳）活性會(huì)下降。 Plyta等對(duì)一些紫草素的類似物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)如果側(cè)鏈被氨基等供電基團(tuán)取代將會(huì)引

4、起抑止TOPO-I活性的降低，甚至消失。原因可以推測(cè)為供電基團(tuán)的引入使醌母核的親電性能降低。 此外，我們實(shí)驗(yàn)室前期的工作也表明萘醌結(jié)構(gòu)是活性不可或缺的部分。在我們篩選過的化合物中,未脫保護(hù)的1，4，5，8－四甲氧基萘類化合物基本沒有抗腫瘤活性，脫保護(hù)的取代萘醌化合物6-取代物活性大于2-取代物。尤其是5,8-二甲氧基-1,4-萘醌－60－甲醛（NQ40036）在Nm水平就表現(xiàn)出對(duì)A-549人肺腺癌細(xì)胞和P388小鼠白血病細(xì)胞強(qiáng)的

5、抑制活性。 為進(jìn)一步考察2或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物取代基的性質(zhì)（吸電基或供電基）、位置（2位或6位）及大小對(duì)抗腫瘤活性的影響，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了一系列2或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物，取代基包括醛基、酮基、酮基的肟、羧基、羧酸酯及溴等吸電基，羥甲基、羥乙基及其酯、醚、硫醚等供電基。同時(shí)，我們還通過紫草素的結(jié)構(gòu)改造合成了紫草素的飽和，不飽和烷基酯，與合成的萘醌類化合物進(jìn)行活性對(duì)照。共合成了2

6、或6位取代的5，8－二甲氧基－1，4－萘醌衍生物40 個(gè)，紫草素的酯類化合物 個(gè)，其中13個(gè)為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物。 對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了活性研究，測(cè)定了對(duì)人肝癌細(xì)胞（BEL－7402），人結(jié)腸癌細(xì)胞（HT-29）和人肺癌細(xì)胞（SPC-A-1）的抑制活性。結(jié)果表明，大部分化合物對(duì)所測(cè)試的腫瘤細(xì)胞株顯示出較強(qiáng)的抑制作用，活性強(qiáng)于陽性對(duì)照藥5－氟尿嘧啶和長春新堿。初步構(gòu)效關(guān)系分析可以看出，吸電子基取代化合物的活性強(qiáng)于供電基取代物

7、。如氰基取代物和羧酸酯類化合物顯示出較強(qiáng)的活性；當(dāng)側(cè)鏈為吸電子基時(shí)，6-位取代化合物的活性強(qiáng)于2-位取代化合物，如羧酸酯類衍生物30與29、33與32比較；當(dāng)側(cè)鏈為供電子基時(shí)，6位異構(gòu)體與2位異構(gòu)體的活性差別不太明顯，甚至2位異構(gòu)體的活性略強(qiáng)于6位異構(gòu)體，如羥甲基酯類衍生物17與18、19與20、21與22比較。本研究的另一個(gè)比較重要的發(fā)現(xiàn)是，化合物5，8－二甲氧基－1，4－萘醌－6－甲酸對(duì)所測(cè)定的腫瘤細(xì)胞株幾乎沒有活性而其酯類化合物顯