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文檔簡介
1、目的:隨著全球范圍的空氣污染和環(huán)境惡化,哮喘的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。孟魯司特鈉是一種抗炎治療哮喘藥物,其上市劑型僅有顆粒劑,片劑和咀嚼片。本研究將孟魯司特鈉制成口腔崩解片,欲克服老年人、兒童、吞咽困難、臥床體位難變動患者(如外科術(shù)后患者)和不遵從醫(yī)囑病人(如精神病人)的用藥困難,提高患者的順應(yīng)性,也為普通患者在取水不便時服藥提供了方便。
方法:
1、孟魯司特鈉口腔崩解片的制備:孟魯司特鈉原料藥與MCCKG-
2、802研磨混合10min后,加入處方量甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、阿司帕坦、香精,混合均勻,采用粉末直接壓片工藝制備孟魯司特鈉口腔崩解片,所有操作避光進(jìn)行。通過單因素試驗考察影響片劑崩解的處方和工藝因素,并采用三因素三水平的正交設(shè)計,篩選最佳處方和制備工藝。
2、比較幾種口腔崩解片體外崩解時間測定方法的可操作性、重現(xiàn)性、區(qū)分性及體內(nèi)外相關(guān)性,建立適合于孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間的測定方法。
3、對所制備孟魯司特
3、鈉口腔崩解片進(jìn)行質(zhì)量控制研究:建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度、含量均勻度、含量及有關(guān)物質(zhì)測定方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察。并且按照最佳處方制備孟魯司特鈉口腔崩解片,以外觀、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo),進(jìn)行影響因素試驗和加速試驗,考察制劑的穩(wěn)定性。
4、以Beagle犬為受試動物,市售普通孟魯司特鈉片為參比制劑,采用兩制劑兩周期交叉實驗設(shè)計,建立熒光-HPLC法測定Beagle犬血藥濃度,并對其藥代動力學(xué)、相對生
4、物利用度及生物等效性進(jìn)行研究。
結(jié)果:
1、以片劑崩解時間為指標(biāo),根據(jù)單因素和正交設(shè)計確定孟魯司特鈉口腔崩解片的最佳處方和制備工藝。孟魯司特鈉原料藥10.4mg與MCCKG-80260mg研磨混合10min后,再加入甘露醇15mg,PVPP30mg,阿司帕坦1mg,香精0.6mg,硬脂酸鎂2mg,微粉硅膠1mg,混勻,用7mm沖模,采用粉末直接壓片工藝技術(shù)制備孟魯司特鈉口腔崩解片,片劑硬度為3~3.5Kg。
5、 2、設(shè)計了孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間測定方法,此法可操作性強,重現(xiàn)性好,可區(qū)分不同處方間崩解時限的差異,并且具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
3、建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度。確定檢測波長為389nm,輔料及溶劑無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明,在1μg·mL-1~50μg·mL-1濃度范圍內(nèi),孟魯司特鈉峰面積與濃度線性關(guān)系良好,回歸方程為A=86.783C+73.172,γ=0.9995,精密度RSD值為0.71
6、%,回收率為100.9%。此法可用于孟魯司特鈉口腔崩解片溶出度的測定。
4、建立了HPLC法測定孟魯司特鈉的含量及有關(guān)物質(zhì)。確定檢測波長為255nm,輔料及溶劑無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明,在濃度80μg·mL-1~2000μg·mL-1范圍內(nèi),孟魯司特鈉峰面積與濃度有良好的線性關(guān)系,回歸方程A=23.330C+306.25,相關(guān)系數(shù)γ=0.9998,精密度RSD值為0.02%,高、中、低三種濃度的平均回收率為99.62%。對有
7、關(guān)物質(zhì)的測定進(jìn)行了專屬性試驗,在酸、堿、光照、高溫、氧化破壞后,產(chǎn)生的雜質(zhì)不干擾主藥的測定。
5、對自制片進(jìn)行穩(wěn)定性考察,在高溫(60℃)和加速試驗條件下,自制片的外觀、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。在高濕RH92.5%及RH75%的試驗條件下,片劑明顯膨脹,有關(guān)物質(zhì)中亞砜含量增加,但并未超過合格范圍,而在強光照射(4500Lx)條件下,自制片含量降低,自制片有關(guān)物質(zhì)中順式異構(gòu)體含量超出合格范圍,結(jié)果表明自制制劑對熱穩(wěn)定
8、,但保存時應(yīng)采取避光和防潮措施。
6、建立了熒光-HPLC法測定孟魯司特鈉血藥濃度,Ex=350nmEm=400nm,空白血漿對主藥測定無干擾,在20ng·mL-1~2000ng·mL-1范圍內(nèi),線性關(guān)系良好,回歸方程為A=0.0063C+0.1438,γ=0.9986,提取回收率達(dá)到80%以上。受試制劑的相對生物利用度達(dá)90.7%。
結(jié)論:孟魯司特鈉口腔崩解片處方及制備工藝簡單可行,重現(xiàn)性好,在口腔內(nèi)迅速崩解,能夠
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