中國小兒右美托咪定藥代動力學(xué)和圍術(shù)期應(yīng)用研究.pdf

1、右美托咪定(Dexmedetomidine，DEX)是一種高度選擇性的腎上腺素a2受體激動劑，具有顯著的鎮(zhèn)靜作用，其突出優(yōu)點是能使患者進入類似“自然睡眠”的狀態(tài)、且在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下易被喚醒，同時對呼吸功能影響很小。右美托咪定還有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制寒戰(zhàn)等作用，并可抑制交感神經(jīng)活性，有很好的臨床應(yīng)用前景。
　　右美托咪定由于其獨特的治療作用和較小的副作用，已被廣泛應(yīng)用于成人麻醉。然而，右美托咪定在兒科病人中還屬于說明書外使用(off-la

2、bel)，雖然臨床應(yīng)用也已開展，但其治療方案和臨床效果尚待深入研究。
　　小兒藥代動力學(xué)研究的難度很大，各種藥物的藥動學(xué)研究均不同程度的落后于成人。右美托咪定作為較新的藥物，小兒藥動學(xué)研究更為滯后，目前僅有稀少的文獻報道，且結(jié)果不一致，中國小兒的相關(guān)研究尚屬空白，這在一定程度上限制了國人小兒右美托咪定的圍術(shù)期應(yīng)用。
　　人體藥代動力學(xué)研究是為了指導(dǎo)臨床用藥，其前提是血藥濃度檢測方法學(xué)的確立，本研究首先建立了超高液相色譜串聯(lián)質(zhì)

3、譜法(UPLC-MS/MS)檢測右美托咪定血藥濃度的標準方法，各項指標達到國際先進水平（第一章）;通過已建立的檢測方法，測定血藥濃度，NONMEM軟件進行數(shù)學(xué)建模并進行驗證，最終建立了國人小兒右美托咪定的群體藥動學(xué)模型，并獲得了相應(yīng)的藥動學(xué)參數(shù)，填補了國內(nèi)空白（第二章）。
　　在此基礎(chǔ)上，本文在不同手術(shù)類型患兒的圍術(shù)期，將不同劑量的右美托咪定通過不同方式給藥，進行相應(yīng)研究?？傮w而言，右美托咪定可提供很好的術(shù)前鎮(zhèn)靜作用，可抑制術(shù)后躁

4、動的發(fā)生，不抑制呼吸，不延長恢復(fù)時間，血流動力學(xué)影響較小，臨床效果理想:術(shù)前經(jīng)鼻給藥的研究（第三章）;術(shù)中靜脈單次給藥對麻醉后恢復(fù)的影響（第四章）;靜脈持續(xù)給藥對無肌松全憑靜脈麻醉小兒拔管期血流動力學(xué)的影響（第五章）。
　　第一章 超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)法測定右美托咪定血藥濃度的研究
　　目的:建立UPLC-MS/MS測定小兒血漿中右美托咪定濃度的方法。
　　方法:血漿樣品用0.2mL乙腈一步蛋

5、白沉淀法制備，采用UPLC-MS/MS法進樣測定。以美托咪定（同位素）為內(nèi)標，色譜柱為Acquity UPLC BEH C18，流動相為乙腈-0.1％甲酸梯度洗脫，總運行時間為3.1分鐘，右美托咪定的出峰時間為1.24分鐘，采用多反應(yīng)離子檢測(MRM)方式進行檢測。
　　右美托咪定和內(nèi)標檢測離子對的荷質(zhì)比m/z分別為201.1/95.1、204.2/98.0。
　　結(jié)果:本方法在右美托咪定0.01ng/mL-10ng/mL范

6、圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r2=0.999119)，最低檢測下限為0.002ng/mL。
　　本方法的提取回收率為82.06-95.26％，日內(nèi)和日間RSD均在11.57％之內(nèi)。
　　結(jié)論:本研究建立了UPLC-MS/MS檢測右美托咪定血藥濃度的標準方法，采用一步蛋白沉淀法制備樣本，具有簡便、快速、高效等特點。本方法標準曲線定量范圍下限為國際上類似研究的最低值，是目前最靈敏的右美托咪定血藥濃度檢測方法，同時單次采集血樣僅需0.4mL

7、，也是有報道的最少采血需求量，非常適合難以采集血樣的小兒病例的藥代動力學(xué)研究。
　　第二章 中國小兒右美托咪定群體藥代動力學(xué)研究
　　目的:研究中國小兒右美托咪定藥代動力學(xué)，建立群體藥動學(xué)模型。
　　方法:39例小兒，隨機分為3組，每組13例，術(shù)中靜脈輸注右美托咪定10 min，劑量分別為1，1.5，2.0μg/kg，在給藥停止后各等時間點靜脈采集血樣，直至480min，每次0.4mL，采用UPLC-MS/MS法檢測血

8、藥濃度。應(yīng)用NONMEM軟件，進行數(shù)學(xué)建模，分析，通過不同房室模型的擬合，通過廣義最小二乘法計算法比較目標函數(shù)值(OFV)，分析多種協(xié)變量對模型擬合優(yōu)度(GOF)的影響，研究群體藥動學(xué)特點。
　　結(jié)果:中國小兒右美托咪定的藥代動力學(xué)可用三房室模型來表示，建立了體重異速生長模型。群體預(yù)測值的執(zhí)行誤差絕對值中位數(shù)(MDPE)為-1.8％，執(zhí)行誤差絕對值中位數(shù)為16.5％;個體預(yù)測值的MDPE=-0.1％，MDAPE=6.9％。15kg

9、體重小兒群體藥動學(xué)參數(shù)的預(yù)測值為:CL1=0.161Lmin-1，V1=8.93 L，CL2=1.39 Lmin-1，V2=13.7 L，CL3=0.220 L min-1，V3=26.3 L，其消除半衰期為264 min。
　　結(jié)論:本研究首次完成了中國小兒右美托咪定的藥代動力學(xué)研究，并建立了群體藥動學(xué)模型，同時建立了異速生長模型，提高了最終藥動學(xué)模型的擬合優(yōu)度。
　　第三章 右美托咪定經(jīng)鼻給藥預(yù)防小兒術(shù)前焦慮和術(shù)后躁動的

10、研究
　　目的:評價右美托咪定經(jīng)鼻給藥對短小手術(shù)患兒術(shù)前焦慮和術(shù)后躁動的作用。
　　方法:80例行擇期短小手術(shù)的患兒，隨機分為4組（每組20例）。術(shù)前30min，對照組經(jīng)鼻給予生理鹽水（P組），右美托咪定用分別經(jīng)鼻給予1.0μg/kg（D1組）、1.5μg/kg(D2組)、2.0μg/kg（D3組）。記錄患兒與父母分離的行為學(xué)合作評分;PACU內(nèi)行躁動評分。記錄鼻腔給藥后5min、10min、20min、30min的HR、M

11、AP、RR，并行鎮(zhèn)靜Ramsay評分。記錄PACU內(nèi)不良反應(yīng)及停留時間。
　　結(jié)果:P、D1、D2、D3組患兒與父母分離時滿意例數(shù)分別為17、17、11、4例;術(shù)后PACU躁動發(fā)生例數(shù)分別為12、6、2、2例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。P、D1、D2、 D3組患兒PACU停留時間分別為12.7、18.6、19.2、25.3min。
　　結(jié)論:右美托咪定術(shù)前經(jīng)鼻給藥可為小兒提供良好的鎮(zhèn)靜效果，減少術(shù)后躁動的發(fā)生，血流動力學(xué)平穩(wěn)，其起效

12、時間約為20min。1.5μg/kg右美托咪定為理想給藥劑量。
　　第四章 右美托咪定靜脈給藥對小兒扁桃體腺樣體切除術(shù)后恢復(fù)的影響
　　目的:評價右美托咪定對小兒扁桃體腺樣體切除術(shù)后的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛效果。
　　方法:90例行扁桃體腺樣體切除術(shù)的患兒，隨機分為3組（每組30例）。氣管內(nèi)插管完成后，分別靜脈給予0.5μg/kg(D1組)和1.0μg/kg（D2組）右美托咪定以及生理鹽水（P組），10min輸注完畢。術(shù)中七氟醚維

13、持麻醉，術(shù)后拔管送PACU。記錄手術(shù)時間、七氟醚停藥至清醒時間、恢復(fù)室停留時間、入PACU時后行Aldrete評分，在30min內(nèi)，每5min進行一次術(shù)后躁動評分（PAED評分）和疼痛評分（mCHOPES評分）。
　　結(jié)果:三組患兒Aldrete評分分別為7.2，6.9，6.8分;停藥后清醒時間分別為21.4，23.1，24.2min; PAED評分最高值分別為12.5，7.0，4.5分;mCHOPES評分最高值分別為6.5，3.

14、5，2.5分。躁動和疼痛評分比較，D2組最低。
　　結(jié)論:術(shù)中靜脈單次給予1.0μg/kg右美托咪定可有效的緩解小兒扁桃體腺樣體切除術(shù)術(shù)后的躁動和疼痛，不明顯延長清醒時間，有利于麻醉后恢復(fù)。
　　第五章 右美托咪定對無肌松全憑靜脈麻醉小兒拔管期的影響
　　目的:分析右美托咪定對無肌松氣管插管、全憑靜脈麻醉患兒拔管期血流動力學(xué)的影響，評價其安全性，并研究其對術(shù)后躁動發(fā)生率的影響。
　　方法:60例擇期手術(shù)患兒，隨機

15、分為2組（每組30例）。麻醉誘導(dǎo)用瑞芬太尼和丙泊酚，行無肌松下氣管內(nèi)插管，術(shù)中全憑靜脈麻醉維持。預(yù)計手術(shù)結(jié)束前30min，對照組（P組）給予生理鹽水，右美托咪定組（D組）予0.5μg/kg靜脈輸注10min，隨后0.5g/kg/h恒速輸注至手術(shù)結(jié)束。術(shù)畢停止記錄蘇醒時間、拔管前10min、5min、2min和拔管后2min、5min、10min各時間點的HR、MAP、SpO2。患兒蘇醒后行PAED躁動評分，記錄嚴重躁動病例。