炎性細(xì)胞因子對(duì)藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制影響及藥物干預(yù)的療效觀察.pdf

1、目的：探討炎性細(xì)胞因子在四氯化碳引起的Wistar大鼠藥物性肝損害發(fā)病機(jī)制中的作用；評(píng)價(jià)甘草酸二銨（Diammonium Glycyrrhizinate，DGL）及腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）對(duì)大鼠藥物性肝損害的療效。
　　 方法：選取Wistar大鼠50只（200±20g，雌雄各半）。正常飼養(yǎng)1周后隨機(jī)分成A、B、C、D、E組，共5組，每組10只。A組單純給予生理鹽水灌胃，B、C、D、E組4

2、組首次皮下注射50％四氯化碳油溶劑5ml/kg，之后皮下注射50％四氯化碳油溶劑2.5ml/kg，每周2次，制造藥物性肝損害模型，共四周。C、D、E組3組造模同時(shí)分別給予甘草酸二銨375mg/kg/d、腺苷蛋氨酸0.833g/kg/d及甘草酸二銨375mg/kg/d和腺苷蛋氨酸0.833g/kg/d灌胃，共四周。造模兩周時(shí)隨機(jī)取A、B、C、D、E組5組各兩只大鼠禁食后股動(dòng)脈放血處死，四周后全部大鼠禁食后股動(dòng)脈放血處死。分別檢測(cè)：（1）血

3、清肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白（ALB）；（2）肝細(xì)胞病理HE染色；（3）血清細(xì)胞因子：血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、脂聯(lián)素（adiponectin）的水平測(cè)定。
　　 結(jié)果：
　　 1、動(dòng)物生存狀態(tài)觀察
　　 模型組大鼠精神狀態(tài)差，體重與其它組比較

4、減輕明顯（P<0.05），皮毛枯稿、干澀，初期喜靜少動(dòng)，動(dòng)作遲緩，嗜睡，后期出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)現(xiàn)象及躁動(dòng)等行為失常現(xiàn)象；體重增加緩慢。對(duì)照組大鼠精神狀態(tài)良好，皮毛濃密、光潔，體態(tài)自如；體重正常。各藥物組老鼠狀態(tài)較正常組稍遜，比模型組好。
　　 2、肝組織病理學(xué)改變：造模兩周后取A、B、C、D、E組各兩只大鼠觀察肝組織HE染色病理學(xué)改變：A組可見(jiàn)肝細(xì)胞正常，肝板走行較好，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)；B組可見(jiàn)肝細(xì)胞明顯腫脹變性，肝板走行擁擠，散在脂肪空泡及

5、點(diǎn)灶狀壞死，肝竇輕度淤血擴(kuò)張；C組可見(jiàn)肝細(xì)胞輕度腫脹變性，散在分布脂肪空泡及點(diǎn)灶狀壞死；D組可見(jiàn)肝細(xì)胞腫脹變性，彌漫分布的脂肪空泡變性，彌漫分布的點(diǎn)灶狀壞死，肝板走行擁擠紊亂；E組可見(jiàn)肝細(xì)胞輕度腫脹變性，彌漫分布的脂肪空泡，少量點(diǎn)灶狀壞死。
　　 四周后各組肝組織臟染色病理學(xué)改變：A組可見(jiàn)肝細(xì)胞正常，肝板走行較好，無(wú)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。B組可見(jiàn)彌漫分布的點(diǎn)灶狀壞死，肝細(xì)胞明顯腫脹變性，可見(jiàn)明顯毛細(xì)小膽栓，間質(zhì)反應(yīng)活躍。C組可見(jiàn)肝細(xì)胞腫脹

6、變性，點(diǎn)灶狀壞死較明顯，零散分布的脂肪空泡。D組可見(jiàn)肝細(xì)胞輕度腫脹變性，偶見(jiàn)點(diǎn)狀壞死，散在的脂肪空泡，部分肝細(xì)胞漿膽色素沉積。E組可見(jiàn)肝細(xì)胞腫脹變性較明顯，可見(jiàn)少量壞死灶，散在分布的脂肪空泡，部分肝細(xì)胞漿膽色素沉積。
　　 3、血清ALT、AST、ALB、TBIL的測(cè)定
　　 B組血清ALT、AST、TBIL，的水平與A、C、D、E組相比較均有明顯升高（P<0.05），B組血清ALB的水平與A、C、D、E組相比較有明顯降

7、低（P<0.05），A組與C、D、E組ALT、AST、TBIL、ALB無(wú)明顯差別（P>0.05）。
　　 4、血清 TNF-α、IL-6、脂聯(lián)素水平測(cè)定
　　 A、B、C、D、E組5組血清TNF-α的水平分別為：1.27±0.18、1.65±0.18、1.26±0.18、1.28±0.26、1.26±0.23ng/ml。B組血清TNF-α的水平與A、C、D、E組相比較均有明顯升高（P<0.05），A組與C、D、E組無(wú)明顯

8、差別（P>0.05）。
　　 A、B、C、D、E組5組血清IL-6的水平分別為：38.01±9.36、43.19±26.16、33.41±8.62、40.93±20.37、28.39±11.01pg/ml。A組與B、C、D、E組血清IL-6的水平無(wú)明顯差別（P>0.05）。
　　 A、B、C、D、E組5組血清脂聯(lián)素的水平分別為：322.73±65.21、406.73±193.84、342.08±103.59、429.66

9、±247.56、296.89±34.72ng/ml。A組與B、C、D、E組血清脂聯(lián)素的水平無(wú)明顯差別（P>0.05）。
　　 結(jié)論：
　　 1、應(yīng)用四氯化碳皮下注射的方法可以成功制作大鼠藥物性肝損害模型。
　　 2、TNF-α參與大鼠藥物性肝損害的炎癥反應(yīng)；而IL-6和脂聯(lián)素在藥物性肝損害中可能不參與發(fā)病過(guò)程或所起作用不明顯。
　　 3、腺苷蛋氨酸及甘草酸二銨對(duì)藥物性肝損害均有明顯的保肝降酶作用。并可能通