纖維蛋白原通過MyD88依賴性NF-κB信號途徑參與心肌肥大的發(fā)病機制研究.pdf

1、纖維蛋白原(fibrinogen，FG)是血漿中一種主要由肝細胞合成及分泌的含量豐富的凝血因子，對凝血、血流變具有重要影響。其血漿含量的高低與多種心血管疾病有著密切聯系，目前已將其作為預測包括心肌肥大、心肌梗死在內的多種心血管疾病的危險因子。 纖維蛋白原在介導白細胞、血小板粘附聚集，內皮細胞、平滑肌細胞增殖，組織損傷后纖維化形成等過程中具有重要的促進作用。然而對于纖維蛋白原與心肌肥大發(fā)病機制之間的研究未見報道。本項研究旨在探討纖

2、維蛋白原與壓力負荷增加誘導的病理性心肌肥大的發(fā)病過程及信號調控機制方面的重要聯系。 本課題采用體內外實驗相結合的方法，通過縮窄SD大鼠主動脈弓誘導心肌肥大模型，對纖維蛋白原在心肌組織中的聚集部位及含量進行相關檢測。并將纖維蛋白原作為刺激物觀察其對新生乳大鼠心肌細胞的刺激作用及相關信號通路改變的影響。 本研究發(fā)現SD大鼠術后心臟明顯增大，尤以左心室增加為主，心肌組織Masson染色顯示單個心肌細胞明顯肥大，微血管壁周圍出現

3、纖維化改變，肥大心肌組織中纖維蛋白原的聚集量較周齡適配的假手術組相比明顯增加(P<0.05)，纖維蛋白原心肌免疫組化染色發(fā)現其聚集部位多以細胞外基質為主。并且肥大心肌組織中TLR4與MyD88結合增加20％(P<0.05)，NF-κB結合活性增加了18％(P<0.05)。此外MyD88下游的P38-MAPK信號通路在SD大鼠主動脈縮窄后活性增加約220％(P<0.05)。體外研究發(fā)現纖維蛋白原可以誘導新生大鼠心肌細胞發(fā)生肥大反應，纖維蛋

4、白原刺激后24小時其細胞表面積較空白對照組增加約30％(P<0.05)，心肌細胞肥大特異性指標ANPmRNA水平較空白對照組增加了115％(P<0.05)。同時心肌細胞骨架蛋白α-actinin的合成增加，NF-κB結合活性顯著增強69％(P<0.05)。而以上肥大反應效果在轉染MyD88顯性失活突變(dominant-negative MyD88，dnMyD88)質粒后均受到不同程度的抑制。以上研究結果提示纖維蛋白原參與了壓力負荷增加