水楊酰腙類化合物的合成及其抗菌活性研究.pdf

1、背景和目的：
　　酰腙是一類具有優(yōu)良生物活性的配體,能與細(xì)胞內(nèi)的金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，阻止由金屬離子催化的有害的酶促反應(yīng)，且代謝產(chǎn)物均為無毒或低毒。研究發(fā)現(xiàn)這類化合物有抗菌、抗癌、抗病毒、抗炎、抗氧化和抗血小板等多方面活性。金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBLs）不能被克拉維酸等常用絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制，給臨床治療帶來很大困難，目前尚無可供臨床應(yīng)用的MBLs抑制劑。隨著抗生素的大量使用和濫用，細(xì)菌耐藥性的問題越來越嚴(yán)峻，開發(fā)出有

2、效的金屬酶抑制劑迫在眉睫。本實驗擬設(shè)計合成系列酰腙化合物，測定它們的MBLs活性抑制情況，探討該類化合物結(jié)構(gòu)和抑制MBLs活性的構(gòu)效關(guān)系，并篩選出活性較好的化合物和抗生素聯(lián)合用藥測試對嗜麥芽窄食單胞菌（SMA）的抑制活性，探討其協(xié)同作用，以期尋找到有效低毒的MBLs抑制劑。
　　方法：
　?。?）水楊酰腙類化合物的合成：水楊酸經(jīng)酯化合成水楊酸乙酯，接著與水合肼發(fā)生肼解反應(yīng)生成水楊酰肼，最后與醛或酮縮合成水楊酰腙；
　　

3、（2）抗金黃色葡萄球菌和大腸桿菌活性：分別以苯唑西林和頭孢噻肟鈉作為陽性對照藥，用微量肉湯稀釋法測得11個化合物的最低抑菌濃度（MIC）；
　?。?）抗嗜麥芽窄食單胞菌(SMA)活性：從SMA提取L1型MBLs，以Nitrocefin作指示劑、Na2EDTA為陽性對照藥，測試11個化合物對L1型MBLs的抑制活性；
　　聯(lián)合用藥：挑出活性好的幾個化合物，先用微量肉湯法測定它們單用時的MIC，再用棋盤稀釋法測試它們與頭孢他啶聯(lián)

4、合用藥時對嗜麥芽窄食單胞菌的MIC，并計算部分抑菌濃度指數(shù)（FIC）；
　?。?）抗結(jié)核桿菌活性：以SM、RFP、INH和EMB作為陽性對照藥，BACTEC法藥敏實驗。
　　結(jié)果：
　?。?）合成：合成11個水楊酰腙類化合物，結(jié)果經(jīng)MS、1H-NMR、IR確證，其中C、E、F、H和I5個化合物是新化合物，未見文獻(xiàn)報道；
　?。?）抗菌：11個化合物對金葡菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC25923的MIC值大于64μg/mL，對

5、金葡菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL，對大腸桿菌標(biāo)準(zhǔn)菌株ATCC25922的MIC值大于128μg/mL，對大腸桿菌臨床菌株的的MIC值大于128μg/mL；
　　（3）抑酶結(jié)果：當(dāng)濃度為1.5mg/mL時，陽性對照藥的抑制率只有9.3％，而A、B、C、E和I的抑制率分別為37.92%、51.96%、37.92%、53.95%和44.24%。
　　聯(lián)合用藥結(jié)果：B或I單用時的MIC值都是128μg/mL，32μg/

6、mL的化合物B或I使嗜麥芽窄食單胞菌對頭孢他啶的敏感性增高，F(xiàn)IC指數(shù)在0.312～0.375之間，與頭孢他啶有協(xié)同抗菌作用。
　?。?）抗結(jié)核：化合物A和K對結(jié)核分支桿菌標(biāo)準(zhǔn)株H37Rv ATCC27294的MIC值為25μg/mL。
　　結(jié)論：
　　（1）合成：成功合成11個水楊酰腙類化合物，其中5個是新化合物；
　?。?）抗菌：11個化合物對金葡菌和大腸桿菌基本沒有抑制活性；
　?。?）抑酶：化合物B