胰島素脂質(zhì)體肺吸入粉霧劑的研制.pdf

1、本課題將胰島素包裹入脂質(zhì)體中，再將其通過(guò)噴霧干燥這一微粉化方法制備成吸入粉霧劑，以達(dá)到緩釋長(zhǎng)效的目的。 本文第一部分為胰島素脂質(zhì)體的制備及性質(zhì)考察。以氫化磷脂和膽固醇為膜材，溶于適量乙醚中，加入藥物溶液，超聲后以逆相蒸發(fā)法制備胰島素脂質(zhì)體。其包封率的檢測(cè)采用Sephedex-G50凝膠柱，以PBS緩沖液(pH 7.4)為洗脫液可成功分離游離藥物和脂質(zhì)體；采用膽酸鈉和氯仿后破壞脂質(zhì)體，以HPLC法測(cè)定胰島素的含量。胰島素脂質(zhì)體在電

2、鏡下均為球形或近球形，制備三批產(chǎn)品，重現(xiàn)性良好；粒徑大小、zeta電位和包封率分別為289.2±13.80nm，-6.11±0.14mV，33.02±1.97％。 本文第二部分篩選了粉霧劑的制備方法，確定通過(guò)噴霧干燥法制備胰島素脂質(zhì)體粉霧劑；篩選了粉霧劑的載體種類(lèi)，選擇以乳糖為載體；并且篩選了乳糖加入量對(duì)胰島素噴干前后活性和包封率的影響，并根據(jù)實(shí)際情況，確定所添加乳糖與脂質(zhì)的質(zhì)量比為4：1。此外，還通過(guò)設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)優(yōu)化了處方和制

3、備工藝。影響噴霧干燥法制備胰島素脂質(zhì)體粉霧劑的因素主要包括：壓縮空氣流量、進(jìn)樣泵速、噴霧干燥儀入口溫度、旋風(fēng)和待噴干的溶液濃度。本文通過(guò)設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，以粉霧劑的平均粒徑、有效部位沉積量、水分含量、復(fù)溶后脂質(zhì)體包封率保留值這四個(gè)指標(biāo)作為產(chǎn)品性質(zhì)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化處方及工藝。最終確定最佳條件為：空氣壓縮機(jī)氣流量為800L/h，泵速5ml/min，入口溫度為100℃，旋風(fēng)量90％，溶液濃度2％。制得的粉霧劑粒子平均粒徑為3.22±0.24μm，

4、堆密度0.71±0.10g/cm3，休止角38.42±2.30°，水分含量1.28±0.02％，產(chǎn)品收率70.45±5.31％，氣體動(dòng)力學(xué)徑3.06±0.45μm，有效部位沉積量21.78±2.17％，排空率97.66±1.12％，霧化特性為“3”級(jí)，即極易霧化，符合2005版藥典標(biāo)準(zhǔn)。粉霧劑經(jīng)復(fù)溶后胰島素脂質(zhì)體在電鏡下觀察仍為球形或近球形，略有粘連；藥物活性可維持92.31±2.44％，包封率保留值為原脂質(zhì)體初始值的65.65±2.5

5、9％，即復(fù)溶后的胰島素脂質(zhì)體包封率為20.03±1.89％，平均粒徑有所增大至376.6±21.57nm，zeta電位值變?yōu)?5.45±0.28mV。以上結(jié)果表明，采用噴霧干燥這一微粉化技術(shù)，可制得適合于肺吸入的粉霧劑，并保持了脂質(zhì)體的理化特性；既可滿(mǎn)足在肺泡上皮區(qū)域沉積的要求，又可達(dá)到肺內(nèi)緩慢釋藥的目的。 本文第三部分進(jìn)行了胰島素脂質(zhì)體粉霧劑在糖尿病大鼠肺部給藥后的藥效學(xué)研究，考慮到實(shí)際情況，采用將INS-LIP-DPI用PB

6、S(pH 7.4)復(fù)溶成胰島素脂質(zhì)體混懸液，以氣管滴注的方式進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)建立糖尿病大鼠模型；并對(duì)8IU/kg劑量的INS普通溶液、INS與空白脂質(zhì)體粉霧劑復(fù)溶后的混懸液、INS-LIP-DPI復(fù)溶后的混懸液氣管滴注給藥后糖尿病大鼠體內(nèi)藥理相對(duì)生物利用度f(wàn)％的差異進(jìn)行比較；同時(shí)以皮下注射2IU/kg胰島素溶液組為對(duì)照，證實(shí)了INS-LIP-DPI復(fù)溶后混懸液肺部給藥后具有降血糖的長(zhǎng)效作用。三種制劑的藥理相