不同途徑應(yīng)用低分子肝素對血小板活性的影響及阿司匹林的干預(yù)作用.pdf

1、目的：低分子肝素(loW molecular weight heparin，LMWH)是以普通肝素(unfractionated heparin，UFH)為原料，通過層析、化學(xué)修飾或酶降解的方法制得的分子量較小片段。與UFH相比，LMWH具有出血副作用少、半衰期長、生物利用度高等優(yōu)點，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、腦梗死等多個領(lǐng)域。斑塊破裂基礎(chǔ)上的血栓形成是導(dǎo)致許多血栓栓塞性疾病急性事件發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，凝血系統(tǒng)的激活

2、也貫穿于急性事件的整個過程之中。因此，抗血小板和抗凝治療在冠心病等血栓栓塞性疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用?？鼓委熤饕☉?yīng)用UFH和LMWH。已有研究表明，靜脈應(yīng)用UFH靜脈注射LMWH均可以激活血小板，并且與UFH相比，靜脈注射LMWH對血小板激活的影響相對較小。在目前的臨床治療中，相對于靜脈注射而言，LMWH更常采用皮下注射的途徑給藥，但皮下應(yīng)用LMWH對血小板激活的影響及靜脈和皮下兩種途徑對血小板的激活有無差異尚少見相應(yīng)報道

3、，本實驗將對此進(jìn)行研究。 阿司匹林是抑制血小板活性的常用藥物，主要通過不可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶-1(COX-1)，阻斷血小板的花生四烯酸代謝進(jìn)而減少血栓素A2(TXA2)的合成來發(fā)揮抑制血小板功能。臨床上通常服用的是阿司匹林腸溶片(腸溶阿司匹林)，且目前國內(nèi)對于冠心病患者推薦使用的常規(guī)劑量是100mg/d。LMWH激活血小板顯然會給機體帶來不良影響，但此種激活能否通過阿司匹林對其進(jìn)行抑制，以及同時服用常規(guī)劑量100mg/d的阿

4、司匹林能否完全抑制這種由LMWH引起的血小板活性的增高目前尚不知曉。達(dá)肝素鈉注射液(法安明)是一種臨床上常用的低分子肝素，廣泛用于治療冠心病、腦梗塞及外周血管病等疾病。血小板α顆粒膜糖蛋白-140(GMP-140，又稱P-選擇素、CD62P)、血管性假血友病因子相關(guān)抗原(vWF：Ag)以及血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GP Ⅱb/Ⅲa)受體復(fù)合物均為代表血小板活化的有效指標(biāo)。本研究通過檢測靜脈及皮下注射達(dá)肝素鈉后血漿中GMP-140、vWF

5、：Ag水平及GP Ⅱb/Ⅲa陽性表達(dá)率的變化，了解不同途徑應(yīng)用LMwH對血小板激活的影響，并觀察聯(lián)用常規(guī)劑量100mg/d的腸溶阿司匹林對該種影響的干預(yù)作用。 方法：收集2006年12月至2007年10月在我院心內(nèi)科住院的患者107例，其中冠心病患者80例(包括穩(wěn)定型心絞痛患者9例和不穩(wěn)定型心絞痛患者71例)，陣發(fā)性室上性心動過速(paroxysmal supraventricular tachycardia，PSVT)患者18

6、例，原發(fā)性高血壓患者9例。其中男性67例，女性40例，年齡22～80歲，平均年齡(53.31±13.18)歲。研究對象共分為靜脈達(dá)肝素鈉組(A組)、皮下達(dá)肝素鈉組(B組)、靜脈達(dá)肝素鈉加阿司匹林組(C組)和皮下達(dá)肝素鈉加阿司匹林組(D組)。其中冠心病患者隨機入選A組、C組及D組，PSVT患者與高血壓患者入選B組。四組均為新入院患者，入院前一個月內(nèi)所有患者均未使用過抗凝及抗血小板藥物。四組患者均在入院后給藥前采血一次。A組于靜脈注射達(dá)肝素

7、鈉5000單位后0.5小時再次采血；B組于皮下注射達(dá)肝素鈉首劑血藥濃度峰值及達(dá)穩(wěn)態(tài)時(分別為第一次及第五次皮下注射后3小時)各采血一次；C組口服腸溶阿司匹林100mg，2.5小時后靜脈注射達(dá)肝素鈉5000單位，注射后0.5小時再次采血；D組在皮下注射達(dá)肝素鈉(達(dá)肝素鈉5000單位，皮下注射，每日二次)的同時口服腸溶阿司匹林100mg/d，于第一次及第五次皮下注射后3小時各采血一次。分別測定各組不同時間點的GNIP-140、vWF：Ag及

8、GP II b/IIIa水平。統(tǒng)計學(xué)處理：計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((-x)±s)表示，組間比較采用t檢驗。每組治療前后的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析。計數(shù)資料用百分率表示，率的比較采用x2檢驗。以上統(tǒng)計學(xué)處理均采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析。以p＜0.05為有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。 結(jié)果：各個組別在臨床情況如性別構(gòu)成、身高、體重、煙酒史等方面無顯著性差異(P＞0.05)。 1不同途徑應(yīng)用LMWH對血小板激活的影響靜脈達(dá)肝素

9、鈉組靜脈給藥達(dá)高峰時，GMP-140水平及GP II b/IIIa受體復(fù)合物的陽性表達(dá)率均較給藥前明顯增高(P＜0.05)，提示靜脈注射LMWH可以激活血小板。 皮下達(dá)肝素鈉組于皮下注射達(dá)肝素鈉首劑血藥濃度峰值及達(dá)穩(wěn)態(tài)時的GMP-140、vWF:Ag測定值及GP II b/IIIa陽性表達(dá)率均高于給藥前水平，其中以GP II b/IIIa于皮下注射達(dá)穩(wěn)態(tài)時的增高更為明顯(P＜0.05)，提示皮下注射LMWH首次給藥后即可激活血小

10、板，于達(dá)穩(wěn)態(tài)時激活更為顯著。靜脈和皮下兩種途徑應(yīng)用達(dá)肝素鈉均可使GP II b/IIIa陽性表達(dá)率較給藥前明顯增高。且皮下注射達(dá)肝素鈉達(dá)穩(wěn)態(tài)時與靜脈給藥后相比無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。 2腸溶阿司匹林對LMWH激活血小板的干預(yù)作用靜脈達(dá)肝素鈉加阿司匹林組在聯(lián)服100mg/d腸溶阿司匹林后，靜脈注射達(dá)肝素鈉后的GMP-140及vWF：Ag水平均較使用LMWH前下降，其中以vWF：Ag的下降更為明顯(P＜0.05)；加用腸溶

11、阿司匹林后，GPII b/IIIa陽性表達(dá)率也基本恢復(fù)至用LMWH前的水平。提示常規(guī)劑量100mg/d的腸溶阿司匹林可以有效抑制靜脈注射LMWH引起的血小板活性增高。 皮下達(dá)肝素鈉加阿司匹林組在聯(lián)服腸溶阿司匹林后，于皮下注射達(dá)肝素鈉首劑濃度峰值及達(dá)穩(wěn)態(tài)時的GMP-140、vWF：Ag含量與GP II b/IIIa陽性表達(dá)率均基本恢復(fù)至使用LMWH前的水平，提示常規(guī)劑量100mg/d的腸溶阿司匹林對皮下注射LMWH引起的血小板激活

12、同樣可以產(chǎn)生有效的抑制作用，可使所測血小板活性指標(biāo)基本恢復(fù)至用LMWH前水平。 結(jié)論：靜脈與皮下應(yīng)用LMWH均可以激活血小板，且兩種途徑對血小板激活的程度無顯著統(tǒng)計學(xué)差異；但皮下注射途徑引起的血小板激活發(fā)生相對緩和，故在臨床應(yīng)用LMWH時更推薦采用皮下注射的方式，然而皮下注射LMWH所造成的血小板活性的增高卻需要引起人們的注意。同時本研究表明，阿司匹林可以抑制LMWH引起的血小板激活，使用常規(guī)劑量100mg/d的腸溶阿司匹林能夠