心肌梗死后自主神經(jīng)重構(gòu)對(duì)心臟電生理的影響及卡托普利干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、室性心律失常(ventricular amtythmias，VAs)是心肌梗死(myocardialinfarction，MI)后主要并發(fā)癥之一，資料顯示MI恢復(fù)期患者中約50﹪死于致命性VAs事件，就其發(fā)生機(jī)制及防治策略的研究一直是臨床工作的重點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)MI后存在交感神經(jīng)失支配、再生和過(guò)度支配的過(guò)程，即神經(jīng)重構(gòu)(neuralremodeling)現(xiàn)象，其在VAs和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)的發(fā)

2、生、維持中具有重要作用。因此，對(duì)于MI后VAs發(fā)生機(jī)制及防治策略的研究，不僅應(yīng)考慮心肌重構(gòu)和電重構(gòu)，也應(yīng)重視神經(jīng)重構(gòu)。如能改變MI后的神經(jīng)重構(gòu)過(guò)程，使心臟自主神經(jīng)的再生達(dá)到合適的平衡狀態(tài)，可能對(duì)MI后VAs及SCD的預(yù)防和預(yù)后的改善起到積極的作用。 既往有研究提示β受體阻滯劑可降低MI后猝死率及改善梗死周圍交感神經(jīng)支配，降低對(duì)VAs的易感性；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angioterlsin convertingenzyme in

3、hibitor，ACEI)為當(dāng)前一類廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死(acute myocardialinfarction， AMI)治療的藥物，曾有研究發(fā)現(xiàn)在心力衰竭動(dòng)物模型中，其可改善交感神經(jīng)術(shù)梢的功能，增加已減少的酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度，提示ACEI可能對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)有一定的作用；然而其在MI后自主神經(jīng)重構(gòu)中有何作用，及其可能的作用對(duì)心臟電生理有何影響，目前尚無(wú)相關(guān)研究。本研究通過(guò)對(duì)兔實(shí)驗(yàn)

4、性MI后相關(guān)神經(jīng)標(biāo)志物在心肌組織中分布、表達(dá)水平等方面的研究，旨在：1)采用免疫組織化學(xué)、半定量RT-PCR等方法，并采用電生理試驗(yàn)誘發(fā)VAs，進(jìn)一步研究MI后心臟自豐神經(jīng)重構(gòu)的特征及MI后神經(jīng)重構(gòu)與VAs易感性的關(guān)系；2)MI后早期給予ACEJ卡托普利干預(yù)，觀察其對(duì)MI后神經(jīng)重構(gòu)及心臟電生理的影響。 材料與方法： 42只新西蘭兔隨機(jī)分為3組：卡托普利組(n=15只)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支及卡托普利(10mg/kg．d)灌胃；對(duì)照組

5、(n=15只)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支及0.9﹪氯化鈉溶液(5ml/kg·d)灌胃；假手術(shù)組(n=12只)冠狀動(dòng)脈穿線但不結(jié)扎。術(shù)后8周，行程序電刺激(programmed electrical stimulation，PES)誘發(fā)VAs，并測(cè)量梗死灶周心肌有效不應(yīng)期(effective refractory period，ERP)；同時(shí)采用免疫組織化學(xué)的方法觀察S100蛋白、生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43(growth associated protei

6、n 43，GAP 43)陽(yáng)性神經(jīng)纖維在心肌組織中分布狀況，同時(shí)應(yīng)用半定量RT-PCR的方法研究TH、神經(jīng)微絲蛋白(netlrofflament，NF)等神經(jīng)標(biāo)志物mRNA在心肌組織中的表達(dá)水平。 結(jié)果： 1．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一般情況實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)照組有3只兔(20﹪)死亡，卡托普利組4只(26.7﹪)死亡，假手術(shù)組無(wú)死亡，最終三組分別有12只、11只及12只進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析。術(shù)后8周，對(duì)照組與卡托普利組體表心電圖I、aVL導(dǎo)聯(lián)可見病理

7、性Q波，開胸后可見冠脈結(jié)扎水平以下心肌呈蒼白色，與非梗死區(qū)分界明顯；而假手術(shù)組無(wú)相應(yīng)心電圖及心肌組織外觀改變。 2．電生理試驗(yàn)電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組梗死灶周ERP與假手術(shù)組相應(yīng)部位相比顯著延長(zhǎng)(120.4±8.1ms vs.92.5±5.0ms，p<0.01)，而卡托普利治療后其顯著恢復(fù)(102.2±8.7ms vs.92.5±5.0ms，p<0.01)。假手術(shù)組有2例(2/12，16.7﹪)誘發(fā)出心室顫動(dòng)；對(duì)照組有3例(3/1

8、2，25.0﹪)誘發(fā)出單形性室性心動(dòng)過(guò)速，1例誘發(fā)出多形性室性心動(dòng)過(guò)速(1/12，8.3﹪)，3例誘發(fā)出心室顫動(dòng)(3/12，25.0﹪)，心律失?？傉T發(fā)率為58.3﹪。而卡托普利組有1例(1/11，9.1﹪)誘發(fā)出單形性室速，2例誘發(fā)出心室顫動(dòng)(2/11，18.2﹪)，其心律失?？傉T發(fā)率為27.3﹪。室性心律失常誘發(fā)率在各組間均有顯著性差異(p<0.01)。 3．免疫組織化學(xué)檢測(cè)假手術(shù)組S100陽(yáng)性神經(jīng)纖維呈非均態(tài)分布，多分布在

9、小血管周及心肌束間的結(jié)締組織中，與心肌細(xì)胞走行的方向一致；GAP43陽(yáng)性神經(jīng)纖維少見或缺如。對(duì)照組S100陽(yáng)性神經(jīng)纖維分布紊亂，除小血管周及心肌束間的結(jié)締組織，還分布于梗死灶周，部分神經(jīng)纖維形態(tài)粗大，且有的聚集成束；GAP43陽(yáng)性神經(jīng)纖維明顯增多，其梗死灶周S100及GAP43陽(yáng)性神經(jīng)纖維密度明顯高于假手術(shù)組(分別為p<0.01、p<0.01)。經(jīng)8周卡托普利干預(yù)后，其神經(jīng)密度在卡托普利組與對(duì)照組相比有所下降(分別為p=0.07、p=0

10、.13)，但其神經(jīng)纖維形態(tài)及分布有著顯著不同，主要表現(xiàn)為神經(jīng)形態(tài)及分布的趨于正?；?，神經(jīng)纖維的走向大致與心肌纖維平行，聚集及粗大的神經(jīng)纖維少見。在非梗死左室游離壁，其神經(jīng)密度在對(duì)照組同樣顯著高于假手術(shù)組(分別為p<0.01、p<0.01)，而卡托普利組與對(duì)照組比較并無(wú)顯著性差異(分別為p>0.05、p>0.05)。 4．半定量RT．PCR與假手術(shù)組相比，對(duì)照組梗死灶周及非梗死左室游離壁TH mRNA及NFmRNA表達(dá)水平顯著增高(分別為

11、p<0.01、p<0.01)：而給予卡托普利干預(yù)8周后，其表達(dá)水平均有所下降，但與對(duì)照組比較并無(wú)顯著性差異(分別為p=0.09、p=0.11)。 結(jié)論： 1．MI后存在心臟自主神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)密度增加、分布紊亂及形態(tài)異常等。 2．MI后神經(jīng)重構(gòu)可延長(zhǎng)梗死灶周ERP及增加梗死后VAs的易感性。 3．ACEI卡托普利可改善MI后異常的心臟神經(jīng)纖維的形態(tài)及分布，可能通過(guò)改善自主神經(jīng)功能，降低MI