小劑量米非司酮對單純型增生的子宮內(nèi)膜的影響.pdf

1、子宮內(nèi)膜增生過長(Endometrial Hyperplasia，EH)與子宮內(nèi)膜受雌激素的持續(xù)、單一刺激有關(guān)，患者常伴發(fā)月經(jīng)過多、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血、繼發(fā)貧血等嚴重癥狀。單純型子宮內(nèi)膜增生向子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)展的機率為1％～3％，復(fù)雜型子宮內(nèi)膜增生向子宮內(nèi)膜腺癌發(fā)展的機率為5％～10％。因此，及時終止或逆轉(zhuǎn)子宮內(nèi)膜增生過長，將在一定程度上減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。 藥物和手術(shù)是目前治療子宮內(nèi)膜增生過長的兩種手段。近十年來，雖然宮腔鏡

2、引導(dǎo)下經(jīng)宮頸子宮內(nèi)膜電切除術(shù)、微波照射子宮內(nèi)膜去除術(shù)等破壞內(nèi)膜的創(chuàng)傷性手術(shù)已較多地用于治療月經(jīng)過多和子宮內(nèi)膜增生過長，但是存在一定的并發(fā)癥(包括子宮穿孔、水中毒、出血和生殖道灼傷)和復(fù)發(fā)率(11％—40％)，而且手術(shù)并沒有從根本上糾正子宮內(nèi)膜增生過長患者體內(nèi)雌激素過多、孕激素不足的內(nèi)分泌狀況。因此，孕激素類藥物仍然是治療子宮內(nèi)膜增生過長的重要手段。炔諾酮口服片劑一直是被廣泛應(yīng)用的治療子宮內(nèi)膜增生過長的人工合成的孕激素，但是炔諾酮治療子宮

3、內(nèi)膜增生過長的逆轉(zhuǎn)率約60％左右，患者停藥后6月～2年復(fù)發(fā)率高，有時撤藥性出血仍然比較多，甚至生活質(zhì)量下降。長期服用炔諾酮對肝功能有一定損害，服藥期間有不規(guī)則陰道出血、體重增加、水鈉潴留、皮脂腺分泌增加、乳房腫脹感等不適反應(yīng)使患者服藥的依從性下降。因此，有必要探討一種撤退性出血量少、貧血改善快、副作用小的藥物。 米非司酮與孕激素受體(PR)有極強的親和力，可以競爭性地抑制孕激素的作用。以往米非司酮多用于終止早期妊娠、引產(chǎn)、避孕和

4、治療子宮肌瘤等。一些研究發(fā)現(xiàn)，使用小劑量米非司酮可使子宮內(nèi)膜生長受抑制，細胞有絲分裂相減少，子宮內(nèi)膜上皮細胞系和內(nèi)膜癌細胞系的生長明顯受抑制。我們在前期預(yù)實驗中，用小劑量米非司酮作用于單純型增生的子宮內(nèi)膜3個月，其間無月經(jīng)來潮，子宮內(nèi)膜可由單純型增生轉(zhuǎn)化為增生期。因此，本研究設(shè)計用小劑量米非司酮作用于單純型增生的子宮內(nèi)膜，預(yù)測米非司酮可治療子宮內(nèi)膜增生過長。米非司酮通過多方面機制作用于子宮內(nèi)膜，影響其形態(tài)和發(fā)育，發(fā)揮直接拮抗孕激素和非競

5、爭性拮抗雌激素作用，產(chǎn)生一系列生理效應(yīng)，如干擾著床、終止妊娠、誘導(dǎo)月經(jīng)、抑制排卵、溶解黃體等。但是，增生過長的子宮內(nèi)膜與正常增生期內(nèi)膜的生物學(xué)特性有不同之處。繼續(xù)深入探討米非司酮對增生過長的子宮內(nèi)膜的逆轉(zhuǎn)機制，有利于指導(dǎo)米非司酮在臨床中的應(yīng)用。 研究目的： 1．口服小劑量米非司酮治療單純型增生的子宮內(nèi)膜，并與炔諾酮治療組比較，研究治療前后子宮內(nèi)膜組織病理學(xué)改變，探討小劑量的米非司酮對子宮內(nèi)膜增生過長的影響。 2．

6、檢測小劑量米非司酮治療前后子宮內(nèi)膜ER、PR的含量，從性激素受體角度了解米非司酮治療單純型增生的子宮內(nèi)膜的作用機理。 3．觀察小劑量米非司酮治療前后子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白、血雌二醇和孕酮的改變，探討小劑量米非司酮治療單純型增生的臨床效果。 方法： 選擇2005年10月至2006年10月間診斷為無排卵功血的無生育要求的婦女86例為研究對象，年齡36～48歲，治療前均接受診斷性刮宮，病理結(jié)果為子宮內(nèi)膜單純型增生。把研

7、究對象隨機分為兩組，米非司酮組43例，炔諾酮組43例。正常對照組選取知情同意、男方精液異常的不孕癥患者20例，宮腔鏡檢查后為正常增生中晚期子宮內(nèi)膜組織，年齡為36～44歲。米非司酮組于診刮后第五天開始治療，每晚睡前服用予米非司酮6．25mg，連續(xù)服用90天；炔諾酮組于診刮后第五天開始用藥，每晚睡前服用炔諾酮5.0mg，連續(xù)服用20天，撤血后第5天開始第二個周期，連用三個周期。研究對象和正常對照組比較年齡，測定體重指數(shù)。所有研究對象接受治

8、療前先觀察一個月經(jīng)周期，用藥前后月經(jīng)或陰道出血情況，按PBAC評分表記錄月經(jīng)量評分。比較米非司酮組和炔諾酮組治療前年齡、體重指數(shù)、PBAC評分、治療前出血情況，同時比較兩組治療前后體重指數(shù)和PBAC評分的改變。米非司酮組治療期間測定基礎(chǔ)體溫。米非司酮組于診刮當(dāng)天及停藥后1～3天，炔諾酮組于診刮當(dāng)天和用藥第三個周期后撤血的第7～10天，測定子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白、雌二醇、孕酮和肝腎功能，并取子宮內(nèi)膜檢查。正常對照組于月經(jīng)第7～14天行宮腔

9、鏡檢查時，取子宮內(nèi)膜。所有子宮內(nèi)膜行石蠟包埋，分別切片行病理組織學(xué)檢查和用免疫組織化學(xué)法測定ER和PR。統(tǒng)計學(xué)方法本研究結(jié)果均用SPSS11.0軟件作統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用(x±s)表示，兩組間比較用t檢驗。兩組治療前后ER、PR、子宮內(nèi)膜厚度、血紅蛋白量、E<,2>和P，用配對t檢驗和方差分析，p<0.05為差異有顯著性意義。 結(jié)果： 1、研究對象和正常對照組的年齡和體重指數(shù)比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。米非司酮

10、組和炔諾酮組治療前年齡、體重指數(shù)、。PBAC評分、出血天數(shù)等一般情況比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者治療前后體重指數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05)。米非司酮組治療前PBAC評分為182.4±77.9，治療期間均無陰道出血，治療后與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)，治療期問基礎(chǔ)體溫(BBT)呈單向；炔諾酮組治療前PBAC評分為185.3±69.4，治療后為71.8±19.7，治療前后相比有顯著性差異(P<0.05)。

11、 2、米非司酮組和炔諾酮組治療前均進行診斷性刮宮，可見子宮內(nèi)膜均為單純型增生改變。使用米非司酮后，子宮內(nèi)膜增生期反應(yīng)占90.48％，無分泌期反應(yīng)，單純型增生占9.52％，與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)。炔諾酮組治療后，子宮內(nèi)膜增生期改變占93.19％，無分泌期反應(yīng)，單純型增生占6.81％，與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)。米非司酮組和炔諾酮組治療后子宮內(nèi)膜病理結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

12、3、米非司酮組治療前子宮內(nèi)膜細胞ER陽性率為46.0+6.25％，炔諾酮組ER 治療前為45.5±7.16％；米非司酮組治療前子宮內(nèi)膜細胞PR陽性率為42.7±6.14％，炔諾酮組治療前為43.5±5.66％。米非司酮組和炔諾酮組治療前子宮內(nèi)膜細胞ER和PR陽性率比較無顯著性差異(P>0.05)。米非司酮組治療后子宮內(nèi)膜細胞ER陽性率為34.7±6.65％，炔諾酮組治療后子宮內(nèi)膜細胞ER陽性率為28.0±4.07％，米非司酮組治療后子宮

13、內(nèi)膜細胞PR陽性率29.5±6.15％，炔諾酮組治療后子宮內(nèi)膜細胞PR陽性率為22.5±6.52％。米非司酮組和炔諾酮組治療后子宮內(nèi)膜細胞ER和PR陽性率與治療前相比，均顯著性降低(P<0.05)。對照均為增生中晚期子宮內(nèi)膜，ER陽性率為35.8±4.44％，PR陽性率為31.97±4.629，0；與米非司酮組治療后ER和PR陽性率相比，無顯著性差異(P>0.05)；與炔諾酮組治療后ER和PR陽性率相比，炔諾酮組ER和PR陽性率明顯下降

14、，有顯著性差異(P<0.05)。 4、米非司酮組和炔諾酮組治療前子宮內(nèi)膜厚度分別為10.9±2.1mm和11.1±1.9mm，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。米非司酮組和炔諾酮組治療后子宮內(nèi)膜均變薄，分別為9.0±1.5mm和8.6±1.4mm，與治療前相比有顯著性差異(P<0.05)。兩組間治療后子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 5、米非司酮組和炔諾酮組治療前血紅蛋白含量分別為83.1±7

15、.3 g/L和82.7+6.9 g/L，均處于輕度貧血狀態(tài)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。米非司酮組治療后血紅蛋白含量上升為121.0±8.2 g/L，炔諾酮組亦上升為109.2±8.9g/L，兩組治療后由輕度貧血狀態(tài)恢復(fù)至正常，與治療前相比均有顯著性差異(P<0.05)。兩組治療后相互比較，米非司酮組血紅蛋白含量升高較炔諾酮組更明顯，兩組間治療后比較有顯著性差異(P<0.05)。 6、米非司酮組治療前E<,2>為9

16、4.2±9.5 nmol/L，P為1.5+0.3 nmol/L；治療后E<,2>為48.6+12.2 nmol/L，P為0.9±0.3 nmol/L；米非司酮組治療前后E<,2>和P比較有顯著性差異(P<0.05)。炔諾酮組治療前E<,2>為98.3±9.6 nmol/L，P為1.5+0.4nmo/L；治療后E<,2>為97.9±10.2 nmol/L，P為1.4±0.3 nmol/L，炔諾酮組治療前后E<,2>和P比較無顯著性差異(P

17、>0.05)。兩組間治療前E<,2>和P比較無顯著性差異(P>0.05)；兩組間治療后E<,2>和P比較，米非司酮組顯著性下降(P<0.05)。 7、米非司酮組43例治療期間均處于閉經(jīng)狀態(tài)；炔諾酮組43例均有撤退性出血，其中有3例在停藥前5～7天出現(xiàn)少量突破性出血，都能堅持完成用藥。炔諾酮組有4例自訴晨起時有眼瞼水腫，3例自訴有乳房脹痛，均可以耐受。兩組治療前后肝腎功能均于正常范圍。 結(jié)論： 1、小劑量米非司酮能