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文檔簡介
1、本文進行了沙咪珠利的生殖毒性與致畸毒性研究,以期獲得沙咪珠利繁殖毒性相關(guān)的安全評價資料,具體內(nèi)容包括以下幾個方面:
1.飼料中沙咪珠利的含量檢測
建立HPLC-UV法測定飼料中的沙咪珠利含量,以4-硝基鄰甲酚為內(nèi)標(biāo)物,C18柱為分析柱,乙腈-0.2%磷酸水溶液為流動相。飼料樣品先后經(jīng)乙腈提取,正己烷除脂,紫外檢測(波長251nm)和內(nèi)標(biāo)法定量。方法學(xué)考察結(jié)果表明,該方法特異性、精密度、準(zhǔn)確度和穩(wěn)定性良好,在1~50
2、mg/kg添加范圍具有良好的線性關(guān)系,為沙咪珠利在飼料中的準(zhǔn)確測定提供了可行的方法。
2.生殖毒性試驗
健康非生產(chǎn)的SPF級SD大鼠240只,雌雄各半,分為4組,每組雌雄各30只,設(shè)空白對照組和沙咪珠利試驗組(2、8、30 mg/kg飼料),喂養(yǎng)染毒進行“兩代一胎”繁殖實驗。對試驗中大鼠體重、飼料攝入量、繁殖指數(shù)等各項數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析,并對大鼠的生殖器官進行組織病理學(xué)檢查。結(jié)果顯示,給藥組與空白組大鼠的體重與飼料利用
3、率成正相關(guān),且變化趨勢一致;大鼠的生殖器官沒有產(chǎn)生與與藥物相關(guān)的病理性變化。給藥組的各項繁殖指標(biāo)基本與空白組沒有明顯差異,但有個別的指標(biāo)如出生存活率,在F1代中略偏低。30 mg/kg劑量組仔鼠的體重明顯偏輕,顯示藥物可能通過母乳影響仔鼠發(fā)育。
3.喂養(yǎng)致畸試驗
喂養(yǎng)致畸試驗與繁殖試驗進行聯(lián)合,設(shè)定空白對照組和沙咪珠利試驗組(2、8、30 mg/kg飼料),將大鼠按體重隨機分為4組,每組雌雄各30只。在繁殖試驗的F2
4、a哺乳結(jié)束后,讓F1代大鼠繼續(xù)交配,在妊娠第20天時進行剖腹檢查,對F2b代進行致畸觀察。試驗結(jié)果顯示沙咪珠利30 mg/kg飼料添加組胎鼠的平均仔重明顯低于空白對照組,但其他指標(biāo)與空白對照組均無顯著差異。各組均未出現(xiàn)與藥物相關(guān)的骨骼和內(nèi)臟畸形,顯示藥物對胎兒發(fā)育沒有明顯影響。
4.大鼠血漿中的藥物濃度測定
建立了UPLC-MS檢測法,測定大鼠血漿中沙咪珠利的濃度。樣品用乙腈提取,經(jīng)BEH C18柱分離,以乙腈-0.
5、1%甲酸水溶液為流動相。待測物通過電噴霧離子源的負(fù)離子模式下的選擇離子監(jiān)測方式進行檢測,內(nèi)標(biāo)法進行定量,內(nèi)標(biāo)物為4-硝基鄰甲酚。方法學(xué)考察結(jié)果顯示,該方法特異性、準(zhǔn)確度、精密度及穩(wěn)定性等都符合要求。在沙咪珠利的30天亞慢毒性試驗的第0、1、2、3、28、29、30天及恢復(fù)期的第7天采集樣品;兩代繁殖毒性的實驗中,在每一代的實驗結(jié)束時采集母鼠和剛斷奶仔鼠的血漿,在繁殖毒性試驗結(jié)束的恢復(fù)期進行采集樣品,然后檢測血漿中藥物濃度。結(jié)果顯示,在長
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