抗抑郁活性成分CTN986及其結(jié)構(gòu)類似物的合成研究.pdf

1、槲皮素-3-O-β-D-呋喃芹菜糖-(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷1，代號CTN986，是從無毒棉花籽中分離得到的具有抗抑郁活性的黃酮苷類化合物。該化合物對5HT1A受體有特異性結(jié)合，在小鼠強(qiáng)迫游泳實驗中表現(xiàn)出良好的抗抑郁活性，是一個潛在的抗抑郁藥。但CTN986在無毒棉花籽中含量低，大量制備較困難。為了進(jìn)一步開發(fā)其藥用價值，有必要研究其化學(xué)合成方法。 CTN986的糖和苷元中均存在多個化學(xué)

2、性質(zhì)相似的羥基，為了在槲皮素3-OH和葡萄糖2-OH、6-OH定位引入糖基，就必須對其它羥基進(jìn)行選擇性保護(hù)，區(qū)域選擇性保護(hù)就成為合成中的難點之一；其次，在發(fā)生糖苷縮合反應(yīng)時可產(chǎn)生α和β兩種異構(gòu)體，立體選擇性苷化為難點之二；最后，CTN986的合成，涉及3個糖苷鍵的生成，因而更增加了合成的難度。考慮到以上原因，本課題采取了先研究解決上述難點的方法學(xué)問題，然后再打通整體合成路線的研究策略，即先分步解決槲皮素3-OH和葡萄糖2-OH、6-OH

3、的區(qū)域選擇性和立體選擇性苷化問題，然后完成CTN986及其結(jié)構(gòu)類似物的合成研究。 在方法學(xué)的研究中，通過相轉(zhuǎn)移催化法合成了陸地棉苷3和金絲桃苷4。在這兩個化合物的合成中，解決了苷元上羥基的選擇性保護(hù)和糖苷鍵形成時的立體選擇性問題。首先以易于得到的蘆丁為原料，經(jīng)苯甲酰化和酸水解反應(yīng)，得到選擇性保護(hù)的苷元5,7,3′，4′-四-O-苯甲酰基槲皮素5；在相轉(zhuǎn)移催化下，嘗試用5與糖基供體2,3,4,6-四-O-乙?；?α-D-溴代吡喃葡

4、萄糖7縮合，但未能得到目標(biāo)產(chǎn)物。改變苷元保護(hù)策略后，將蘆丁經(jīng)芐基化和酸水解，得到一種新中間體7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素6；在相轉(zhuǎn)移催化下，6分別與7和2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-溴代吡喃半乳糖8縮合，得到7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素-3-O-2,3,4,6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖苷9和7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素-3-O-2,3,4,6-四-O-乙?；?β-D-吡喃半乳糖苷10；9和10經(jīng)甲醇

5、鈉催化脫去乙?；?，再經(jīng)催化氫化脫去芐基，就得到3和4。以上研究表明，以7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素為糖基受體，在相轉(zhuǎn)移催化法下合成槲皮素-3-O-糖苷類化合物，方法簡便易行，收率高。 在整體合成路線的研究中，我們嘗試了兩個合成路線，其一是先合成完整的寡糖片段，再將其與苷元拼接的會聚式合成方法；其二是以苷元為起點，將三個單糖逐一連接到基本骨架上去的直線式合成方法。最終通過較簡單的直線式合成方法完成了CTN986的結(jié)構(gòu)類似物槲

6、皮素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-[β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)]-β-D-吡喃葡萄糖苷2的合成。 在會聚式合成方法的研究中，通過11步反應(yīng)合成了2-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3,4,6-三-O-乙酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖14；該化合物在相轉(zhuǎn)移催化條件下與6進(jìn)行苷化反應(yīng)，未能得到預(yù)期的產(chǎn)物，顯示，寡糖片段因體積較大造成空間位阻，使苷化反應(yīng)不易實現(xiàn)。然后，采取了直線式的合成方

7、法。以葡萄糖為原料，通過4步反應(yīng)得到葡萄糖3位羥基被苯甲?；x擇性保護(hù)的2,4,6-三-O-乙?；?3-O-苯甲酰基-α-D-溴代吡喃葡萄糖18；在相轉(zhuǎn)移催化下，18與6發(fā)生苷化反應(yīng)得到7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素-3-O-2,4,6-三-O-乙酰基-3-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖29；29經(jīng)芐基化保護(hù)槲皮素的5-OH和選擇性脫乙?；?，得到5,7,3′，4′-四-O-芐基槲皮素-3-O-3-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖1

8、7；該化合物與2，3，4，6-四-O-苯甲?；?α-D-溴代吡喃葡萄糖12，在-30℃，AgOTf催化下反應(yīng)，12選擇性地連接到葡萄糖的6-OH和2-OH上，得到了5,7,3′，4′-四-O-芐基槲皮素-3-O-2,3,4,6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖-(1→2)-[2，3，4，6-四-O-苯甲酰基-β-D-吡喃葡萄糖-(1→6)]-3-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖苷32；32脫去芐基和苯甲酰保護(hù)基后得到目標(biāo)化合物2。

9、 通過以上研究，基本確定了CTN986的合成方法和路線，CTN986的合成研究正在進(jìn)行中。由于合成中所需的芹菜糖無市售品，首先進(jìn)行了芹菜糖的合成。嘗試了兩種合成方法，其中以甘露糖為原料，經(jīng)四步反應(yīng)得到了可用于CTN986合成的芹糖基供體2,3-二-O-異丙基-β-D-呋喃芹菜糖38。 總之，在本課題研究中，共合成了八個化合物。其中可用于槲皮素-3-O-衍生物和寡糖合成的中間體5個(5、6、14、37和38)，終產(chǎn)物3個(3

10、、4和2)。7,3′，4′-三-O-芐基槲皮素6作為合成槲皮素-3-O-糖苷類化合物的關(guān)鍵中間體，易于制備，收率高，具有較高的應(yīng)用價值。以此化合物為中間體，通過相轉(zhuǎn)移催化法首次合成了化合物2，并提高了陸地棉苷3和金絲桃苷4的合成收率，本研究建立的合成路線是非常有效的合成黃酮醇-3-O-糖苷的方法。此外，本研究所用的區(qū)域選擇性保護(hù)葡萄糖的3羥基和選擇性苷化葡萄糖2，6位羥基的方法，避免了復(fù)雜的保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，是一個較好的合成2，6位支化