甘草次酸，齊墩果酸選擇性調(diào)節(jié)法呢醇X受體研究.pdf

1、核激素受體(Nuclearhormonereceptors，NHRs)是一類配體依賴性的轉(zhuǎn)錄因子，參與體內(nèi)眾多的生理過程。他們能與小分子配體結(jié)合而調(diào)節(jié)其靶基因表達(dá)。法尼酯衍生物X受體(FarnesoidXReceptor，F(xiàn)XR)是核激素受體超家族成員之一。FXR具有典型的NHR家族結(jié)構(gòu)。目前的研究發(fā)現(xiàn)FXR在調(diào)控膽汁酸、脂蛋白和葡萄糖代謝、肝再生、腸道細(xì)菌生長以及肝毒素應(yīng)答反應(yīng)等過程中扮演重要作用。FXR被視為體內(nèi)膽汁酸感應(yīng)器，通過調(diào)

2、節(jié)膽汁酸合成限速酶cholesterol7alpha-hydroxylase(CYP7A1)活性而調(diào)控體內(nèi)膽汁酸的穩(wěn)態(tài)。在肝臟中，膽固醇被代謝形成膽汁酸。最近的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸不僅可以作為生理溶劑以有利于脂溶性維生素和脂肪的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布，還可以作為信號(hào)分子以激活核受體并調(diào)節(jié)膽汁酸和膽固醇代謝。膽汁酸也具有細(xì)胞毒性，當(dāng)膽汁酸在體內(nèi)超過正常水平時(shí)，從而引起肝損傷，引起膽汁淤積，甚至肝癌。 三萜類化合物廣泛存在于植物界、中草藥以及人

3、們的飲食中。到目前，人們已發(fā)現(xiàn)超過4000種不同三萜類化合物。甘草次酸(GlycyrrhetinicAcid，GA)和齊墩果酸(OleanolicAcid，OA)都屬于五環(huán)三萜類化合物。甘草次酸和齊墩果酸都有多重生物活性，如抗炎癥、抗腫瘤、抗高血脂、護(hù)肝以及免疫調(diào)節(jié)等功效。在中國，GA和OA一直被用于治療感染性疾病和肝炎。 本文利用肝癌細(xì)胞系HepG2，觀察GA和OA對(duì)FXR表達(dá)的影響并進(jìn)一步研究其相互作用的機(jī)制。通過熒光報(bào)告系

4、統(tǒng)，我們發(fā)現(xiàn)GA和OA都能特異性、劑量依賴性的降低鵝脫氧膽酸(chenodoxycholicacid，CDCA)所誘導(dǎo)的FXR-LBD的活性，并且這種下調(diào)FXR-LBD的作用并不是細(xì)胞毒性引起的。通過BIAcore3000系統(tǒng)，我們發(fā)現(xiàn)GA和OA都能抑制FXR-LBD蛋白與含有LXXLL基序的共激活因子SRC-3肽段結(jié)合。另外，GA和OA都能選擇性地降低FXR靶基因的表達(dá)。其中，GA和OA能降低FXR靶基因BSEP和CYP7A1的表達(dá)，