手性藥物YM003光學(xué)異構(gòu)體動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、YM003光學(xué)異構(gòu)體為本實(shí)驗(yàn)室首次采用手性合成的方法合成的化合物，在多種離體試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕弦炎C實(shí)其R體與S體在對(duì)血管環(huán)、膀胱肌的藥理作用上有顯著差異。本文的工作宗旨在對(duì)其臨床前動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)過程做一初步研究，為人的藥代動(dòng)力學(xué)研究打下基礎(chǔ)，并為臨床用藥提供參考。 按照國家一類新藥臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究的有關(guān)要求和2005版《中國藥典》有關(guān)規(guī)定，在對(duì)YM003的光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行了含量和有關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)后，對(duì)光學(xué)異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)、組織分布

2、、排泄進(jìn)行了初步的研究。試驗(yàn)分為五部分。1、供試樣品含量測(cè)定及相關(guān)雜質(zhì)檢測(cè) 利用手性色譜柱ChiralpakAD-H建立了專屬性好、穩(wěn)定性高、線性范圍廣的手性高效液相色譜法，分析方法的線性范圍為R體0.78-50μg·ml-1，S體為0.84-54μg·ml-1，光學(xué)異構(gòu)體方法的精密度RSD％均小于3。檢測(cè)結(jié)果，YM003-R含量為98.54％，ee％為99.12；S體含量為98.86％，ee％為99.42。供試品的相關(guān)雜質(zhì)檢查

3、結(jié)果為0.43％～0.50％。符合2005版《中國藥典》的規(guī)定。 2、生物樣品分析方法建立 建立了簡(jiǎn)便、靈敏、專屬性強(qiáng)的柱前手性衍生化-反相HPLC法，測(cè)定大鼠生物樣品中YM003的光學(xué)異構(gòu)體的濃度。生物樣品經(jīng)處理后與手性衍生化試劑(+)-Diacetyl-L-tartaricanhydride(DATAAN)衍生化，以R-心得安為內(nèi)標(biāo)，采用AgilentHypersolODS柱，以甲醇-乙腈-磷酸緩沖液系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫

4、，用熒光檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)。樣品預(yù)處理的回收率大于90％，日內(nèi)、日間精密度RSD均小于6％，準(zhǔn)確度低濃度均在85-106％范圍內(nèi)，中濃度與高濃度均在90-107％范圍內(nèi)。符合國家一類新藥臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究的有關(guān)要求和2005版《中國藥典》有關(guān)規(guī)定。 3、YM003光學(xué)異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究 YM003光學(xué)異構(gòu)體分別以三種劑量給大鼠單次灌胃后采集不同時(shí)間點(diǎn)樣品，用柱前手性衍生化-HPLC法測(cè)定不同時(shí)刻的血藥濃度。利用藥代

5、動(dòng)力學(xué)軟件DAS2.0進(jìn)行每一個(gè)體的血藥濃度一時(shí)間數(shù)據(jù)分析，以F檢驗(yàn)和AIC值共同確定模型擬合，經(jīng)驗(yàn)證在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程呈二室模型，符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征。光學(xué)異構(gòu)體各參數(shù)之間無顯著差異。 4、YM003光學(xué)異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)組織分布研究 大鼠經(jīng)單次灌胃給予YM003的光學(xué)異構(gòu)體，分別于15min、2h、6h后被處死，取各組織器官，用生理鹽水勻漿處理后用柱前手性衍生化-反相HPLC法測(cè)定，結(jié)果顯示光學(xué)異構(gòu)體在前列腺、睪丸、

6、腦、脂肪、肌肉、腎臟、脾臟、肺臟、肝臟、小腸組織中分布R體的含量均高于S體；在6h時(shí)分布于前列腺的含量為全身各組織中最高組織。 5、YM003光學(xué)異構(gòu)體在大鼠體內(nèi)排泄試驗(yàn) 大鼠分別單次灌胃給予YM003光學(xué)異構(gòu)體后，分別檢測(cè)尿液和糞便中原化合物的量。結(jié)果顯示，光學(xué)異構(gòu)體累積以原形經(jīng)尿液、糞便排泄的總量極少，其中R體和S體分別不足給藥量的1.5％和0.5％，并且在排泄物中光學(xué)異構(gòu)體原化合物檢測(cè)到的含量有顯著差異(尿液P=0