穿心蓮二萜內酯類化合物的合成及活性研究.pdf

1、本論文以穿心蓮內酯為原料合成出16個穿心蓮二萜內酯類化合物，其中包括10個已知化合物和6個新化合物，結構經波譜分析確證。并對穿心蓮二萜內酯類比合物進行了抗腫瘤、抗炎和免疫活性研究，還初步探討了穿心蓮二萜內酯類化合物的構效關系。 論文包括以下三個部分的內容： 一、穿心蓮化學成分、穿心蓮內酯衍生物及藥理研究綜述： 穿心蓮Andrograph&panniculata(Burm．f)Nees原產于印度，我國華東、中南及西

2、南等地有栽培。具有清熱解毒、涼血消腫之功效。近年來研究表明穿心蓮還具有免疫、抗腫瘤、中毒性肝保護、抗血小板聚集、降壓、抗心肌缺血、抗生育和降血糖等作用。穿心蓮地上部分主要成分是以穿心蓮內酯為代表的二萜內酯類化合物，迄今已發(fā)現(xiàn)30余種。穿心蓮內酯衍生物已報到的有上百種，其活性研究大多集中在抗腫瘤方面。 二、穿心蓮二萜內酯類化合物的合成： 以穿心蓮內酯為原料合成了16個穿心蓮二萜內酯類化合物，分別為14-去氧穿心蓮內酯(2)

3、、脫水穿心蓮內酯(4)、異穿心蓮內酯(59)、穿心蓮酸(60)、三乙酰穿心蓮內酯(32)、三三氟乙酰穿心蓮內酯(61)、穿心蓮內酯三馬來酸單酯(62)、二乙酰脫水穿心蓮內酯(63)、脫水穿心蓮內酯琥珀酸單酯(35)、脫水穿心蓮內酯-3，19-環(huán)磷酸酯(64)、穿心蓮內酯亞硫酸氫鈉加成物(47)、二乙酰14-去氧穿心蓮內酯(58)、二乙酰異穿心蓮內酯(65)異穿心蓮內酯二琥珀單酯(66)、異穿心蓮內酯二草酰氯單酯(67)和異穿心蓮內酯二草

4、酸單酯(68)。合成路線見下圖。 三、對穿心蓮二萜內酯類化合物進行了抗腫瘤、抗炎和免疫活性研究，并初步探討了穿心蓮二萜內酯類化合物的構效關系。 研究發(fā)現(xiàn)： 穿心蓮內酯的五元內酯環(huán)是穿心蓮內酯類化合物抗腫瘤的必須活性基團；穿心蓮內酯和脫水穿心蓮內酯羥基的成酯修飾均可不同程度地提高藥物的抗腫瘤活性；穿心蓮內酯類化合物的抗腫瘤作用與雙鍵的個數(shù)有關，而與雙鍵的位置無關。增加雙鍵個數(shù)，抗腫瘤作用下降；氟原子的引入使穿心蓮內

5、酯的抑瘤作用轉變?yōu)榇龠M腫瘤生長作用；以異穿心蓮內酯為母核成酯修飾物只有草酰氯單酯抗腫瘤活性較母體明顯提高，可能與氯原子的引入有關。 穿心蓮內酯的五元內酯環(huán)不是穿心蓮內酯類化合物抗炎作用的必須活性基團；穿心蓮內酯、14-去氧穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯和異穿心蓮內酯羥基的成酯修飾均可不同程度地降低藥物的抗炎活性；穿心蓮內酯類化合物的抗炎作用與雙鍵的位置有關，而與雙鍵個數(shù)無關，具有環(huán)內雙鍵的穿心蓮內酯類化合物較具有環(huán)外雙鍵的抗炎作用強

6、；四氫呋喃環(huán)的引入使抗炎作用增強。 對于穿心蓮二萜內酯類化合物對T細胞的影響來說，穿心蓮內酯的五元內酯環(huán)開環(huán)可顯著提高藥物抑制遲發(fā)性變態(tài)反應的作用；脫水穿心蓮內酯的磷酸成酯修飾物呈現(xiàn)促進遲發(fā)性變態(tài)反應的作用，而異穿心蓮內酯羥基的乙?；甚バ揎椏娠@著提高藥物的抑制遲發(fā)性變態(tài)反應作用；穿心蓮內酯類化合物的免疫作用與雙鍵的個數(shù)和位置有關，增加雙鍵個數(shù)，免疫作用下降，具有12，13-環(huán)外雙鍵的化合物，免疫作用強；穿心蓮內酯轉化為異穿心蓮

7、內酯后免疫作用消失，可能與新形成的四氫呋喃環(huán)有關。 對于穿心蓮二萜內酯類化合物對巨噬細胞的影響來說，穿心蓮內酯的五元內酯環(huán)不是穿心蓮內酯類化合物免疫抑制作用的必須活性基團；穿心蓮內酯、脫水穿心蓮內酯和異穿心蓮內酯羥基的成酯修飾均可不同程度地提高藥物的免疫抑制活性(磷酸成酯修飾除外)；穿心蓮內酯類化合物的免疫抑制作用與雙鍵的個數(shù)有關，增加雙鍵個數(shù)，免疫抑制作用下降；氟原子、氯原子的引入及四氫呋喃環(huán)的形成均使免疫抑制作用下降：-SO