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文檔簡(jiǎn)介
1、目的:制備合適的姜黃素衍生物C086固體分散體,提高藥物水溶性,并進(jìn)行其在小鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)外抗腫瘤作用研究。
方法:
1、采用溶劑法,以聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)為載體,制備C086-PVPk30固體分散體,并對(duì)其理化性質(zhì)進(jìn)行考察。
2、按100mg/k g劑量分別灌胃與尾靜脈給以小鼠C086固體分散體,研究血藥濃度隨時(shí)間的變化規(guī)律。
3、四甲基偶氮唑藍(lán)(MTT)法檢測(cè)C086原料藥和
2、固體分散體對(duì)K562、HL60、SW620、HCT116、HepG2、NCI-H1975等多種人腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用。
4、Western-blot方法檢測(cè)C086固體分散體對(duì)人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞PI3K-Akt和Ras-Raf-MAPK增殖信號(hào)通路、凋亡通路相關(guān)蛋白的影響。
5、以裸小鼠人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞移植瘤模型評(píng)價(jià)C086固體分散體體內(nèi)抗腫瘤生長(zhǎng)活性。
6、Western-blot方法檢測(cè)C0
3、86固體分散體對(duì)SW620裸小鼠移植瘤中Akt、P-Akt、Erk、P-Erk蛋白含量的影響。
結(jié)果:
1、C086制成固體分散體后,藥物以非晶型形式或者分子形式分散在載體中,溶解度較原料藥顯著提高,體外溶出速率快,且隨著載體比例增大而加快。
2、C086固體分散體按100mg/k g給藥劑量(以C086計(jì))分別灌胃與尾靜脈給藥后,口服組C086血藥濃度濃度大部分在檢測(cè)限范圍及以下,不能繪制完整藥時(shí)曲線,尾
4、靜脈組藥物藥代動(dòng)力學(xué)符合二室開放模型,分布和消除較快,分布和消除半衰期分別為5.445,49.57min。
3、C086原料藥和固體分散體呈濃度依賴性的抑制K562、HL60、SW620、HCT116、HepG2、NCI-H1975腫瘤細(xì)胞增殖,且原料藥作用較固體分散體強(qiáng)。
4、C086固體分散體能夠下調(diào)人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞PI3K-Akt和Ras-Raf-MAPK增殖信號(hào)通路、凋亡通路相關(guān)蛋白,抑制SW620細(xì)胞
5、增殖,誘導(dǎo)其凋亡。
5、C086固體分散體按100mg/k g、200 mg/k g劑量(以C086計(jì))每天灌胃給藥,對(duì)裸小鼠SW620人結(jié)腸癌移植瘤的體積抑瘤率分別達(dá)到52.69%、67.66%,體重?zé)o明顯下降,而按100 mg/k g每天尾靜脈給藥,體積抑瘤率僅為22.69%。
6、免疫印跡結(jié)果顯示,C086固體分散體不同灌胃給藥劑量的裸鼠瘤塊組織中Akt、P-Akt、P-Erk蛋白含量均減少,并呈現(xiàn)一定的量效關(guān)
6、系。
結(jié)論:
1、C086制成固體分散體后溶解度顯著提高,體外溶出速率快。
2、C086固體分散體灌胃給藥吸收較差或經(jīng)胃腸道吸收后代謝較快,生物利用度較低。尾靜脈給藥后在小鼠體內(nèi)分布代謝較快。
3、C086固體分散體體外能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖,抑制SW620細(xì)胞增殖作用可能與藥物阻斷PI3K-Akt和Ras- Ra f-MAPK增殖信號(hào)通路,激活凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。
4、C0
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