140例中國遺傳高風險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變研究.pdf

1、研究背景：
　　乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率位居第一位，死亡率僅次于肺癌[1]。乳腺癌的發(fā)病與多種因素相關，包括遺傳因素、激素水平、年齡、環(huán)境因素、生活習慣等，其中遺傳因素作用最為顯著。與乳腺癌發(fā)病關系最為密切的遺傳因素為乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene，BRCA1）和乳腺癌易感基因2（BRCA2）發(fā)生致病突變。BRCA1和BRCA2屬于抑癌基因，目前檢測到的致病突變位點多達30

2、00余個，致病突變造成BRCA1/2蛋白功能發(fā)生改變，喪失基因修復功能，引起惡性腫瘤發(fā)生風險增加。美國國立中心癌癥網(wǎng)絡（National comprehensive cancer network，NCCN）降低風險指南指出BRCA1/2基因突變攜帶者患乳腺癌終身風險為56%-84%，患卵巢癌風險為16.5%-59%。針對遺傳高風險人群開展BRCA1和BRCA2突變檢測已被納入乳腺癌NCCN指南和NCCN降低風險指南。相關研究顯示，中國人

3、乳腺癌BRCA1和BRCA2基因突變位點及類型與歐美人種存在著顯著差異，但目前國內針對遺傳高風險患者及健康人群BRCA1和BRCA2規(guī)范化檢測仍未開展。目前國內BRCA1和BRCA2突變研就仍處于起步階段，并存在樣本量較小、檢測方法不統(tǒng)一，應用熱點檢測導致的漏篩等問題。BRCA1和BRCA2突變檢測發(fā)展滯后制約著國內遺傳高風險乳腺癌患者治療策略的選擇、制約著遺傳高風險健康人群進行遺傳咨詢和接受乳腺癌預防性干預。因此，在我國開展遺傳高風險

4、乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變檢測意義重大。
　　研究目的：
　　基于BRCA1和BRCA2基因突變具有人種間差異和地域性差異，國內BRCA1和BRCA2突變研究仍處于起步階段，遺傳高風險人群開展BRCA1和BRCA2突變檢測尚未達成共識。本研究旨在探索中國遺傳高風險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2突變情況，進一步豐富中國人群BRCA1和BRCA2突變譜，尋找高頻的致病突變，并分析BRCA1和BRCA2基因突變與臨

5、床特征之間的關系。為遺傳高風險乳腺癌患者和健康人群進行遺傳咨詢及接受乳腺癌預防性干預提供一定參考。
　　研究方法：
　　本研究為探索性研究。選擇2014年9月至2016年6月就診解放軍307醫(yī)院乳腺外科的遺傳高風險乳腺癌患者140例。遺傳高風險乳腺癌患者入組標準：乳腺癌患者滿足下列條件之一：1）有乳腺癌或卵巢癌家族史；2）早發(fā)性乳腺癌；3)雙乳癌；4）合并有卵巢上皮癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌；5）男性乳腺癌。運用二代測序技術

6、對入組患者BRCA1和BRCA2的49個外顯子及其鄰近部分內含子序列進行檢測，將檢測到的致病突變與BIC、ClinVar數(shù)據(jù)庫中進行對照確定是否為新發(fā)現(xiàn)的致病突變，并對檢測到的致病突變進行遺傳解讀。根據(jù)患者病理特征分別分組，采用χ2檢驗分析BRCA1和BRCA2致病突變在各個組中分布差異。分別分析BRCA1和BRCA2致病突變在家族性乳腺癌、早發(fā)性乳腺癌、雙乳癌患者中的分布情況。
　　研究結果：
　　1.本研究140例遺傳高

7、風險乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總的致病突變率為21.43%（30/140），其中BRCA1致病突變率為7.86%（11/140），BRCA2致病突變率為13.57%（19/140）。20個致病突變位點為首次發(fā)現(xiàn)，并發(fā)現(xiàn)一例患者攜帶中國人群的相對高頻突變：BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT。
　　2.三陰性遺傳高風險性乳腺癌患者攜帶BRCA1和BRCA2總致病突變率為34.29%（12/35），高于非三陰

8、性者17.14%（18/105），（χ2=4.582，p=0.032）。三陰性乳腺癌組中BRCA1致病突變率31.43%（11/35），高于非三陰性組0.00%（0/105），（χ2=31.604，p＜0.005）；三陰性乳腺癌組中 BRCA2致病突變2.86%（1/35），非三陰性組為17.14%（18/105），（χ2=3.430，p=0.064）。
　　3.73例家族性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為28.77

9、%（21/73），其中 BRCA1突變率為10.96%（8/73），BRCA2致病突變率為17.81%（13/73）。家族性乳腺癌患者中三陰性乳腺癌組攜帶BRCA1/2致病突變率為62.50%（10/16），高于非三陰性乳腺癌組19.30%（11/57），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=9.368，p=0.002）。
　　4.74例早發(fā)性乳腺癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為20.27%（15/74），其中BRCA1致病突變率為6

10、.76%（5/74），BRCA2致病突變率為13.51%（10/74）。早發(fā)性乳腺癌患者中有乳腺癌或卵巢癌家族史組攜帶BRCA1/2致病突變率明顯高于無家族史組（40.91%比11.54%），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.534，p=0.011）。
　　5.23例雙乳癌患者BRCA1和BRCA2總致病突變率為30.43%（7/23），BRCA1致病突變率為8.70%（2/23），BRCA2致病突變率為21.74%（5/23）。7例男

11、性乳腺癌BRCA1和BRCA2總致病突變率為14.29%（1/7）。
　　研究結論：
　　1.新發(fā)現(xiàn)的20個突變位點可能為中國人所特有，豐富了中國人群BRCA1和BRCA2突變譜。BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT有可能成為中國人的始祖突變，但仍需后續(xù)擴大樣本量進一步證實。
　　2.分子分型為三陰性的遺傳高風險乳腺癌患者有較高的BRCA1致病突變率。
　　3.遺傳高風險乳腺癌患者有較高的BR