宿主蛋白Gab2參與結(jié)核病發(fā)病的免疫學(xué)功能研究.pdf

1、肺結(jié)核病(pulmonary tuberculosis，PTB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tb)引起的一種與機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答密切相關(guān)的慢性感染性疾病，其發(fā)病機(jī)制和宿主免疫保護(hù)機(jī)制仍不清晰。結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在宿主免疫保護(hù)中占據(jù)主導(dǎo)地位。肺結(jié)核病的重要病理特征是人感染結(jié)核分枝桿菌后在肺部形成肉芽腫結(jié)節(jié)，而活化的T淋巴細(xì)胞及其分泌的炎性因子在肉芽腫形成和疾

2、病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因而研究可調(diào)控T淋巴細(xì)胞功能的重要宿主免疫分子有重要意義。Grb2相關(guān)結(jié)合蛋白2(Grb2-associated binder1，Gab2)是一種廣泛表達(dá)于健康人組織的接頭蛋白，先前研究表明Gab2在T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞中發(fā)揮不同作用。但Gab2是否參與感染性疾病的發(fā)生未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此在在本研究中，我們通過檢測(cè)臨床樣本中Gab2及相關(guān)分子表達(dá)水平并建立Gab2-/-小鼠結(jié)核分枝桿菌感染模型，我們

3、首次發(fā)現(xiàn)Gab2參與結(jié)核病的發(fā)病。
　　我們結(jié)果表明:與健康對(duì)照相比，初發(fā)且未接受治療的活動(dòng)性肺結(jié)核病人外周血單個(gè)核細(xì)胞和結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液?jiǎn)蝹€(gè)核細(xì)胞中Gab2及相關(guān)分子Gab1和SHP-2表達(dá)水平均顯著下降;活動(dòng)性肺結(jié)核病人接受藥物治療在其痰涂結(jié)果由陽性轉(zhuǎn)為陰性后外周血單個(gè)核細(xì)胞中Gab2及相關(guān)分子Gab1和SHP-2表達(dá)水平逐漸恢復(fù)到健康對(duì)照水平。
　　隨之，我們建立了Gab2全基因敲除小鼠（Gab2-/-小鼠）結(jié)

4、核分枝桿菌感染模型。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:與感染的野生型小鼠相比，結(jié)核分枝桿菌感染的Gab2-/-小鼠顯著抑制了肺組織中細(xì)菌載量，同時(shí)減輕了肺組織的病理變化，并且在肺組織炎性部位發(fā)現(xiàn)了較多的T淋巴細(xì)胞，較少的巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞聚集;Gab2-/-感染小鼠血清中炎性因子GM-CSF，IL-2和IL-6分泌水平下降，脾臟淋巴細(xì)胞中T-bet/GATA3比率顯著高于野生型小鼠。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌感染的野生型小鼠肺臟組織中Gab2的mRNA和蛋白表