聚乙二醇化重組人白細(xì)胞介素-6的臨床前藥代動力學(xué)研究.pdf

1、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是一種出多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有復(fù)雜生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，是至今發(fā)現(xiàn)的功能最為廣泛的細(xì)胞因子之一，對免疫、造血、消化、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)等具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。目前國外開發(fā)重組IL-6已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗，我國也將重組IL-6的開發(fā)列為重點項目，已進(jìn)入臨床前研究階段。IL-6可治療因化療、放療引起的血小板減少癥。但I(xiàn)L-6在體內(nèi)出于蛋白酶的水解而呈現(xiàn)出低穩(wěn)定性，同時由于快速的腎排泄和廣泛的組織分

2、布其生物半衰期很短。因此，為使血小板數(shù)有效的增長，通常采用高劑量和頻繁給藥，這就會產(chǎn)生如發(fā)熱、急性期反應(yīng)、食欲減退等副作用。 研究表明，生物活性蛋白質(zhì)和多肽經(jīng)過以聚乙二醇(PEG)為代表的水溶性聚合物的化學(xué)修飾可克服副作用。IL-6經(jīng)PEG修飾后，分子量增加，腎小球的濾過減少；PEG的屏障作用保護(hù)了蛋白質(zhì)不易被蛋白酶水解，同時減少了抗體的產(chǎn)生，這些均有助于IL-6循環(huán)半衰期的延長，從而可降低給藥劑量，增強(qiáng)促進(jìn)血小板生成的效果，減

3、小副作用。我國有關(guān)單位開發(fā)了以治療血小板減少癥為目的的聚乙二醇化重組人白細(xì)胞介素6(PEG-rhIL-6)，目前正擬申報一類新藥。為研究該藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)規(guī)律，闡明藥代動力學(xué)特點，建立數(shù)學(xué)模型，提供重要的藥代動力學(xué)參數(shù)，為過渡到臨床研究提供必要的依據(jù)。本研究采用125I同位素示蹤法研究PEG-rhIL-6不同給藥途徑及不同給藥劑量下在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)、組織分布以及排泄規(guī)律。所得結(jié)果如下： 1.PEG-rhIL-6在

4、大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究： 單次靜脈注射3，20，40ug/kg125I-PEG-rhIL-6后，在大鼠體內(nèi)的代謝模型為二室模型。其主要藥代動力學(xué)參數(shù)是：血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)分別為348.4443、1833.2331、3942.9973(ng/ml)*h；全身清除率(CLs)分別為8.8795、12.0909和10.9744ml/kg/h；分布相半衰期(t1/2α)分別為1.9286、1.6027、1.7787h；

5、消除半衰期(t1/2β)分別為17.5370、18.7805、17.8113h；平均滯留時間(MRT)分別為20.4308、18.8870、19.4752h。除AUC外，各劑量組的主要藥代動力學(xué)參數(shù)相似，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗分析無顯著差異(P＞0.05)。 單次皮下注射3，20，40ug/kg125I-PEG-rhIL-6后，在大鼠體內(nèi)的代謝模型為一室模型。其主要藥代動力學(xué)參數(shù)是：AUC分別為120.4932、988.2223、1651

6、.9407(ng/ml)*h；峰濃度(Cmax)分別為2.0457、15.7248、27.4008ng/ml；達(dá)峰時間(Tpeak)分別為20.5056、21.9697、21.2986h；清除率(CL/Fs)分別為25.5883、20.4387、24.4070ml/kg/h；吸收半衰期(t1/2ka)分別為10.4385、11.2570、11.3700h；消除半衰期(tl/2ke)分別為20.4702、21.5279、19.7744h；

7、MRT分別為43.2720、46.658l、43.5818h。除AUC、Cmax外，各劑量組的主要藥代動力學(xué)參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異。 2.PEG-thIL-6在大鼠體內(nèi)的組織分布：大鼠經(jīng)皮下注射給予125I-PEG-rhIL-62ug/kg，測定不同時間不同組織的藥物濃度。給藥后8h，藥物在主要組織器官的濃度順序為：注射部肌肉＞血漿＞胃＞肺＞脾＞腎＞膀胱＞肝＞子宮＞心＞腿部肌肉＞小腸＞腦＞睪丸＞大腸；給藥后24h，膀胱＞血漿＞子宮＞注

8、射部肌肉＞胃＞肺＞腎＞睪丸＞心＞脾＞腿部肌肉＞肝＞大腸＞小腸＞腦；給藥后48h，膀胱＞血漿＞注射部肌肉＞胃＞腎＞子宮＞肺＞腿部肌肉＞心＞脾＞大腸＞睪丸＞肝＞小腸＞腦。 3.PEG-rhIL-6在大鼠體內(nèi)的排泄：SD大鼠經(jīng)皮下注射給予2ug/kg125I-PEG-rhIL-6后8天內(nèi)，大鼠糞尿中放射性排泄總量達(dá)28.86％，其中尿累積量約占23.16％，而糞中只占5.7％。 結(jié)論 1.大鼠靜脈注射3，20，40ug

9、/kgPEG-rhIL-6后，其動力學(xué)過程符合線性動力學(xué)特征，呈二室模型。 2.大鼠皮下注射3，20，40ug/kgPEG-rhIL-6后，其動力學(xué)過程符合線性動力學(xué)特征，呈一室模型。 3.PEG-rhIL-6在大鼠體內(nèi)由血液向組織轉(zhuǎn)移速度較慢(t1/2α為1.60～1.93h)，消除亦較慢(靜脈注射t1/2β為17.54～18.78h，皮下注射t1/2ke為19.77～21.53h)。 4.PEG-rhIL-6