利用毒理基因組和代謝組學(xué)技術(shù)研究Z24的毒理機(jī)制.pdf

1、Z24系列化合物由該所李松研究員等正在研發(fā)的1類新型抗癌藥,其主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和Bcl-2.該研究課題采用毒理基因組和代謝組學(xué)技術(shù)、生物信息學(xué)的手段,對(duì)Z24的毒性作用機(jī)制做了初步的研究,探討了基因組和代謝組學(xué)技術(shù)在藥物毒性研究中的應(yīng)用,取得了如下結(jié)果.第一章利用毒理基因組技術(shù)研究Z24肝毒性的作用機(jī)制第1節(jié)Z24系列化合物的一般毒性篩選研究采用MTT比色法和上下法對(duì)Z24系列化合物進(jìn)行毒性篩選,結(jié)合此系列化合

2、物藥理、藥代活性的比較,最終選定毒性小,藥理、藥代活性較好的Z24作為候選藥物進(jìn)行毒理作用機(jī)制研究.第2節(jié)724肝臟毒性的評(píng)價(jià)第3節(jié)利用基因芯片分析Z24肝毒性的作用機(jī)制第4節(jié)基因芯片實(shí)驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證第二章利用代謝組學(xué)技術(shù)研究724的毒理機(jī)制第1節(jié)典型肝毒物與724肝臟毒性的代謝組學(xué)研究第2節(jié)Z24肝臟毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系的代謝組學(xué)研究第3節(jié)724肝臟毒性時(shí)間-反應(yīng)關(guān)系的代謝組學(xué)研究以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,Z24的毒性作用首先使機(jī)體線粒體的功能發(fā)

3、生障礙,從而導(dǎo)致能量代謝中的三羧酸循環(huán),糖酵解途徑的改變和脂肪酸β氧化的不足,與基因組所分析得到的結(jié)果基本一致.利用代謝組學(xué)技術(shù)能夠很好地區(qū)分出機(jī)體的不同染毒狀態(tài),根據(jù)不同的代謝表型能夠區(qū)分出不同藥物不同的毒性作用機(jī)制,從而說(shuō)明代謝組學(xué)分析是一種有良好發(fā)展前景的體內(nèi)藥物毒性早期篩選和預(yù)測(cè)潛在毒行作用機(jī)制的有效方法.結(jié)論:Z24具有肝臟毒性,可能的毒性作用機(jī)制是Z24通過(guò)誘導(dǎo)Bcl-xl蛋白表達(dá)降低或Z24的代謝產(chǎn)物直接與死亡受體相結(jié)合,