孕20周內(nèi)母體甲狀腺功能與不良妊娠結(jié)局、嬰幼兒體格生長(zhǎng)及神經(jīng)精神發(fā)育關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究.pdf

1、研究背景：孕期母體甲狀腺功能異常對(duì)胎兒、孕婦以及后代均會(huì)產(chǎn)生不良的影響已經(jīng)逐漸成為共識(shí)。孕期母體甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致自然流產(chǎn)、死胎、胎兒先天性畸形等胎兒發(fā)育異常;可導(dǎo)致孕期胎盤早剝、先兆子癇、產(chǎn)后出血等妊娠并發(fā)癥;可導(dǎo)致早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒、胎兒窘迫、先天性畸形等新生兒異常;可導(dǎo)致后代語(yǔ)言發(fā)育障礙、神經(jīng)精神發(fā)育障礙、注意力缺陷伴多動(dòng)障礙、外向性行為問(wèn)題等后天發(fā)育障礙。但是,當(dāng)前對(duì)孕期甲狀腺功能與妊娠結(jié)局關(guān)系的研究中,研究對(duì)象并不

2、完整,多數(shù)研究?jī)H探討了單一的某種甲狀腺功能異常與某些常見的不良妊娠結(jié)局(如流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重、小于胎齡兒等)間的關(guān)系,尚缺乏從整個(gè)孕婦群體(包括各類甲狀腺功能異常和正常群體)的角度來(lái)認(rèn)識(shí)孕期甲狀腺功能異常對(duì)妊娠結(jié)局以及后代發(fā)育的影響;尚缺乏對(duì)孕期甲狀腺功能異常與后代出生缺陷關(guān)系的詳細(xì)描述;尚缺乏從定量的角度描述孕期甲狀腺功能與后代體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育指標(biāo)間的劑量反應(yīng)關(guān)系。本研究采用前瞻性隊(duì)列研究方法,詳細(xì)探討了孕期母親各種甲狀腺功

3、能異常與胎兒、新生兒和嬰幼兒發(fā)育之間的關(guān)系;定性和定量分析了孕期母體甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)的激素水平與新生兒體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育水平的劑量反應(yīng)關(guān)系。以期為相關(guān)研究者進(jìn)一步開展孕期甲狀腺功能與后代發(fā)育之間的關(guān)系提供基礎(chǔ)資料,以及為婦幼保健系統(tǒng)決策者制定相關(guān)政策提供科學(xué)依據(jù)。
　　目的：通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究,描述不同孕周母體甲狀腺功能相關(guān)激素指標(biāo)水平(TSH、fT4、tT4)的變化趨勢(shì),制定不同孕周孕婦甲狀腺功能的判斷標(biāo)準(zhǔn);分析孕期各種甲

4、狀腺功能異常與出生缺陷和多種不良妊娠結(jié)局間的關(guān)系;評(píng)價(jià)孕期甲狀腺功能相關(guān)激素指標(biāo)水平與新生兒出生體格發(fā)育和嬰幼兒期神經(jīng)精神發(fā)育水平的劑量反應(yīng)關(guān)系。
　　方法：在安徽省馬鞍山市建立1017名孕婦隊(duì)列,留取隊(duì)列孕婦血清標(biāo)本并進(jìn)行低溫保存,同時(shí)采用自編的“孕產(chǎn)期母嬰健康記錄表”收集孕婦的一般社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料(包括年齡、受教育程度、家庭人均年收入等)、既往妊娠史(包括自然流產(chǎn)、藥物流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、引產(chǎn)、死胎和死產(chǎn)、宮外孕和出生缺陷等)、

5、甲狀腺疾病史、本次懷孕受孕方式(包括自然受孕、人工輔助生殖受孕)和孕前健康狀況(包括孕前BMI)等。自孕婦進(jìn)入隊(duì)列起,即利用孕婦定期產(chǎn)前醫(yī)學(xué)檢查為契機(jī)進(jìn)行隨訪,收集孕婦的妊娠結(jié)局(包括自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)、治療性引產(chǎn)、死胎、先天性出生缺陷等),記錄分娩期胎嬰兒的健康狀況(包括死產(chǎn)、胎兒窘迫、早產(chǎn)、小于胎齡兒、低出生體重、巨大兒、先天性出生缺陷和新生兒體格發(fā)育狀況等);利用兒童定期體格檢查(4-2-1體檢)的時(shí)機(jī)隨訪活產(chǎn)兒出生后的健康狀況(

6、包括新生兒死亡、嬰兒視力發(fā)育情況、嬰兒聽力發(fā)育情況和嬰兒神經(jīng)精神發(fā)育情況等)。在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,使用全自動(dòng)電化學(xué)免疫發(fā)光測(cè)定儀對(duì)孕婦血清甲狀腺功能相關(guān)激素(TSH、fT4、tT4)水平進(jìn)行集中檢測(cè);根據(jù)測(cè)定結(jié)果制定本研究對(duì)象不同孕周甲狀腺功能的參考標(biāo)準(zhǔn),并對(duì)研究對(duì)象(隊(duì)列孕婦)根據(jù)本研究提供的不同孕周TSH和fT4參考值表進(jìn)行甲狀腺功能分類,將研究對(duì)象分成7組,即臨床甲狀腺功能減退癥組、亞臨床甲狀腺功能減退癥組、單純低T

7、4血癥組、單純高T4血癥組、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥組、臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥組和甲狀腺功能正常組。使用SPSS13.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用非參數(shù)檢驗(yàn)分析不同孕周TSH、fT4、tT4水平的差異;χ2檢驗(yàn)分析定性資料(如研究對(duì)象人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、既往妊娠史、不良妊娠結(jié)局)的檢出率在不同甲狀腺功能組間有無(wú)差異,對(duì)于其中各組中含有測(cè)量值小于5者應(yīng)用菲舍爾精確檢驗(yàn)(Fisher exact test)進(jìn)行比較,定量資料各組間的比較使用方差分析,兩者

8、間的比較使用均數(shù) t檢驗(yàn)。使用單因素Logistic回歸分析法分析孕期母親各類甲狀腺功能異常與各種不良出生結(jié)局間的關(guān)系,進(jìn)一步使用多因素非條件Logistic回歸分析法控制混雜因素,分析孕期母親各類甲狀腺功能異常對(duì)各種不良出生結(jié)局的相對(duì)危險(xiǎn)度。方差分析比較孕期母親各種甲狀功能相關(guān)腺素水平不同百分段的活產(chǎn)兒出生時(shí)體格測(cè)量指標(biāo)和嬰兒18~30月齡時(shí)MDI和PDI的差異。分別以孕期各種甲狀腺功能相關(guān)激素的“Z”分為橫坐標(biāo),以新生兒出生時(shí)各類體

9、格測(cè)量指標(biāo)和神經(jīng)精神發(fā)育指標(biāo)為縱坐標(biāo),繪制孕期各種甲狀腺功能相關(guān)激素水平與后代體格發(fā)育和神經(jīng)精神發(fā)育指標(biāo)間關(guān)系的散點(diǎn)圖,在散點(diǎn)圖中采用擬合二次方曲線的方式(根據(jù)最小二乘法,用二次方回歸曲線對(duì)散點(diǎn)圖中數(shù)據(jù)點(diǎn)作最佳擬合)擬合散點(diǎn)圖的趨勢(shì)線(包括均數(shù)及其95％可信區(qū)間)。
　　結(jié)果：(1)不同孕周孕婦血清TSH、fT4、tT4的分布狀況。妊娠9~12周孕婦的TSH水平較孕5~8周有所下降,達(dá)到最低值,隨后有又逐漸上升,孕17~20周時(shí)孕

10、婦血清TSH水平較孕5~8周上升約41.6%。與妊娠5~8周相比,孕婦fT4水平在妊娠9~12周、13~16周、17~20周階段均呈持續(xù)下降趨勢(shì),至孕17~20周孕婦血清fT4水平較孕5~8周下降約22.3%。與妊娠5~8周的tT4水平相比,孕婦妊娠9~12周時(shí)孕婦血清tT4上升約12.2%,此后孕婦血清tT4水平趨于穩(wěn)定,維持在較高的水平。(2)孕期甲狀腺功能異常與出生缺陷和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系。孕期母體臨床甲狀腺功能減退癥(與甲狀腺功

11、能正常相比)是死胎、治療性引產(chǎn)(OR值均為26.28,95%CI為2.64~261.94)和胎兒流失(包括自然流產(chǎn)、死胎和治療性引產(chǎn))的危險(xiǎn)因素(OR值為12.42,95%CI為2.42~63.77);孕期單純高T4血癥孕婦(6.7%)相比甲狀腺功能正常孕婦(1.3%)更容易發(fā)生自然流產(chǎn)(調(diào)整后的OR值為6.02,95%CI為1.25~28.96)。臨床甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能正常孕婦相比,更容易發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)先天性出生缺陷(11.1

12、%vs.1.3%),臨床甲狀腺功能減退癥是胎兒發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)先天性出生缺陷的危險(xiǎn)因素(未調(diào)整OR值為9.47,95%CI為1.09~82.37);孕期單純低T4血癥與甲狀腺功能正常相比,胎兒更容易發(fā)生骨骼肌肉先天性畸形(調(diào)整后的OR值為9.12,95%CI為1.67~49.70)。臨床甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能正常(reference group)孕婦相比,更容易分娩低出生體重兒(14.3%vs.1.8%)(調(diào)整后的OR值為9.05,9

13、5%CI為1.01~80.90);亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦所分娩的新生兒頭圍和身長(zhǎng)均低于甲狀腺功能正常孕婦所分娩的新生兒(P值均<0.05)。孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥是早產(chǎn)(OR值為3.43,95%CI為1.26~9.31)、胎兒窘迫(OR值為3.67,95%CI為1.45~9.28)、嬰兒視力發(fā)育不良(OR值為5.53,95%CI為1.13~26.94)和嬰兒神經(jīng)精神發(fā)育不良(OR值為10.84,95%CI為0.96~122.22

14、)的危險(xiǎn)因素;孕期單純低T4血癥是后代發(fā)生胎兒窘迫(調(diào)整后的OR值為2.95,95%CI1.08-8.05)和小于胎齡兒的危險(xiǎn)因素(調(diào)整后的OR值為3.55,95%CI1.01-12.83);孕期臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥孕婦后代更容易發(fā)生聽力發(fā)育不良(調(diào)整后的OR值為12.14,95% CI1.22-120.70)。(3)孕期母體血清甲狀腺功能相關(guān)激素指標(biāo)水平與新生兒體格發(fā)育指標(biāo)的關(guān)系。孕期母體TSH水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出

15、生時(shí)身長(zhǎng)和頭圍差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05),而出生體重、出生胸圍差異均無(wú)顯著性(P值均>0.05);總體上孕期孕婦TSH水平與新生兒出生時(shí)的體格測(cè)量指標(biāo)(體重、身長(zhǎng)、頭圍、胸圍)均呈現(xiàn)出倒“U”字形的分布模式。孕期母體fT4水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出生時(shí)體重、身長(zhǎng)、頭圍和胸圍差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05);總體上孕期孕婦fT4水平與新生兒出生時(shí)的體格測(cè)量指標(biāo)(體重、身長(zhǎng)、頭圍、胸圍)亦均呈現(xiàn)出倒“

16、U”字形的分布模式。孕期母體tT4水平處于不同百分段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒出生時(shí)體重、身長(zhǎng)、頭圍和胸圍差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05);孕期母體tT4水平與新生兒出生時(shí)體格測(cè)量指標(biāo)之間的曲線關(guān)系并不明顯。(4)孕期母親血清甲狀腺功能相關(guān)激素指標(biāo)水平與后代神經(jīng)精神發(fā)育的關(guān)系。孕期母體TSH水平處于不同百分位段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒在出生后18~30個(gè)月時(shí)的精神發(fā)展指數(shù)(MDI)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)(PDI

17、)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);孕期母體fT4和tT4水平處于不同百分位段的孕婦所分娩的活產(chǎn)兒在出生后18~30個(gè)月時(shí)的MDI和PDI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。活產(chǎn)兒出生后18~30個(gè)月時(shí)的MDI與孕期母親血清TSH水平關(guān)系較為密切,當(dāng)TSH水平的標(biāo)準(zhǔn)差分(Z分)大于1或小于-2時(shí),嬰兒MDI水平下降的幅度較為明顯;嬰兒18~30個(gè)月時(shí)的MDI與孕期母親血清fT4和tT4水平均呈現(xiàn)倒“U”字形關(guān)系;孕期母親血清TSH和

18、fT4的“Z”分與嬰兒18~30個(gè)月時(shí)PDI的曲線關(guān)系并不明顯;孕期母親血清tT4的“Z”分與嬰兒18~30個(gè)月時(shí)PDI呈現(xiàn)為“U”字形關(guān)系。
　　結(jié)論：(1)孕期不同類型甲狀腺功能異常對(duì)胎兒發(fā)育的影響存在一定差別。臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易發(fā)生孕期胎兒流失;單純高T4血癥孕婦更易發(fā)生自然流產(chǎn);孕期孕婦患有臨床甲狀腺功能減退癥是胎兒發(fā)生先天性循環(huán)系統(tǒng)畸形的危險(xiǎn)因素;孕期孕婦單純低T4血癥是胎兒發(fā)生先天性骨骼肌肉畸形的危險(xiǎn)因素;

19、孕期亞臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易發(fā)生早產(chǎn)、死胎、小于胎齡兒、視覺(jué)發(fā)育不良和神經(jīng)精神發(fā)育不良等;臨床甲狀腺功能減退癥孕婦更容易分娩低出生體重兒;孕期臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥更容易導(dǎo)致嬰兒聽力發(fā)育不良。(2)孕期母親血清TSH水平與新生兒體格發(fā)育關(guān)系更為密切。孕期TSH水平過(guò)高或過(guò)低對(duì)新生兒出生身長(zhǎng)和出生頭圍影響均較為明顯;孕婦血清TSH和fT4水平均與新生兒出生時(shí)的體重、身長(zhǎng)、頭圍和胸圍均呈現(xiàn)出倒“U”字形的分布模式,即孕期TSH和fT4

20、水平過(guò)高或過(guò)低新生兒各類體格測(cè)量指標(biāo)均具有相對(duì)偏低的趨勢(shì);孕婦血清tT4水平與新生兒出生時(shí)的體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)系并不明顯。(3)孕期母親血清TSH水平對(duì)后代神經(jīng)精神發(fā)育更有預(yù)測(cè)價(jià)值。孕期TSH濃度過(guò)低(小于P2.5)或過(guò)高(大于>P90),孕婦分娩的活產(chǎn)兒出生后18~30個(gè)月時(shí)的MDI均相對(duì)較低;當(dāng)孕期母親血清TSH水平的“Z”分大于1或小于-2時(shí),嬰兒的MDI水平下降較為明顯;孕期母親血清 fT4、tT4水平與嬰兒的MDI水平呈現(xiàn)倒