血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性與肥厚型心肌病遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的研究.pdf

1、背景： 肥厚型心肌病(HCM)是嚴(yán)重危害人類健康的常見病，隨著超聲心動圖技術(shù)的普及，自然人群中的檢出率在逐年增高，它是心臟性猝死的常見原因之一。目前研究表明，遺傳因素、神經(jīng)體液和血流動力學(xué)等因素共同影響HCM的發(fā)生與發(fā)展，其中腎素—血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在其中起著重要作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)是RAS的關(guān)鍵酶，它通過調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成和緩激肽的滅活而影響著HCM的發(fā)生與發(fā)展，故ACE基因I/D多態(tài)性有可能

2、影響HCM的發(fā)生與發(fā)展，但尚存有爭議。在已發(fā)表的數(shù)篇研究論文中，大都局限于ACE基因多態(tài)性與肥厚型心肌病易感性及部分臨床表現(xiàn)譜的關(guān)系，尚未見ACE基因多態(tài)性與ACE抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑對散發(fā)性肥厚型心肌病(SHCM)的療效及其遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的報(bào)道。 目的: 該研究通過對SHCM患者ACE基因I/D多態(tài)性與左室肥厚及重構(gòu)、血清ACE活性水平、室性心律失常等表現(xiàn)譜以及ACEI、β受體阻滯劑的療效及其遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行研究

3、，旨在探討下列問題： 1.ACE基因I/D多態(tài)性與漢族國人SHCM的關(guān)系。 2.ACE基因I/D多態(tài)性與SHCM患者左室肥厚及重構(gòu)的關(guān)系。 3.ACE基因I/D多態(tài)性對體內(nèi)ACE活性的影響。 4.ACE基因I/D多態(tài)性與SHCM并發(fā)室性心律失常表現(xiàn)譜的關(guān)聯(lián)。 5.ACE基因I/D多態(tài)性與ACEI及β受體阻滯劑治療SHCM療效的關(guān)系，并探討其可能的作用機(jī)理； 6.ACE基因I/D多態(tài)性與SH

4、CM遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。 方法： 1.研究對象：全部受試者均為漢族人，分為正常對照組(Ⅰ組：98例，男56例，女42例，年齡18歲～65歲，平均43.6歲±9.8歲)和肥厚型心肌病組(Ⅱ組：102例，男62例，女40例，年齡20歲～68歲，平均45.1歲±10.2歲)。 2.病史采集：對所有受試者均詳細(xì)詢問病史，著重HCM家族史及暈厥史。 3.體格檢查：測量受試者身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)，并進(jìn)行系統(tǒng)查體。

5、 4.血清學(xué)檢查：常規(guī)測定受試者空腹血糖、血脂、肝功、肌酐、尿素氮、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶。 5.超聲檢查： (1)正常對照組檢查：在二維超聲引導(dǎo)下的M型超聲檢查，在同步心電圖QRS波頂點(diǎn)(舒張期末)測定室間隔(IVS)、左室后壁(LVPW)的厚度及左室內(nèi)徑(LVDd)，取3個(gè)心動周期平均值按Devereux公式計(jì)算左室重量(LVM)：LVM(g)=[(IVS十LVPW十LVDd)3-(LVDd)3]×1.04-13.6，

6、左室重量指數(shù)(LVMI)=LVM(g)/身高2(m2)； (2)散發(fā)性肥厚型心肌病組檢查：取胸骨旁長軸、左室短軸不同水平切面、心尖二腔心、四腔心等多切面進(jìn)行二維超聲檢查，在同步心電圖QRS波群頂點(diǎn)(舒張期末)測量記錄肥厚程度、部位，取3個(gè)心動周期平均值，按美國超聲心動圖學(xué)會推薦的面積——長度法計(jì)算LVM，LVMI=LVM(g)/身高2(m2)；采用美國超聲心動圖學(xué)會推薦的半定量評價(jià)HCM左室肥厚范圍的超聲記分法(LVHS)來評價(jià)

7、HCM肥厚范圍，旨在定量反映HCM左室重構(gòu)：最高分為10分，依據(jù)室間隔肥厚程度評1～4分，肥厚累及乳頭肌水平加2分，累及心尖部加2分，累及左室游離壁加2分。 6.基因分析：采集周圍靜脈血白細(xì)胞，酚/氯仿或鹽析法抽提基因組DNA;采用PCR技術(shù)測定ACE基因插入/缺失(I/D)多態(tài)性。 7.采用24小時(shí)動態(tài)心電圖(Holter)監(jiān)測技術(shù)對HCM組進(jìn)行24小時(shí)心電監(jiān)測，計(jì)算室性心律失?？偘l(fā)生率及Lown氏分級法≥Ⅲ級的發(fā)生率

8、。 8.治療：根據(jù)基因型將HCM(Ⅱ)組分成II、ID、DD三個(gè)亞組，每個(gè)亞組分別給予ACEI、β受體阻滯劑及聯(lián)合用藥治療。 9.療效及預(yù)后評價(jià)：5年后隨訪，通過超聲心動圖檢查評價(jià)LVMI及LVHS增加的程度，對不同基因型及不同治療組間進(jìn)行比較，并結(jié)合死亡情況進(jìn)行分析，從而評價(jià)三種基因型對ACEI及β受體阻滯劑的療效及其遠(yuǎn)期預(yù)后。 10.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：全部數(shù)據(jù)采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，所有數(shù)值變量用均

9、數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，計(jì)量資料組間比較用t檢驗(yàn)、方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較用X2檢驗(yàn)，a值小于0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性差異，并進(jìn)行多元線性逐步回歸分析。 結(jié)果： 1.HCM組ACE基因DD型、D等位基因頻率均顯著高于正常對照組(P均＜0.05)，DD/II及D/I對HCM的相對危險(xiǎn)度(OR)分別為2.69和1.64。 2.HCM組DD、ID及II三種基因型之間臨床表型諸參數(shù)之間均無顯著性差異，但DD基

10、因型患者左室重量指數(shù)(LVMI)、左室肥厚范圍評分(LVHS)均明顯高于ID及II基因型患者(P值均＜0.05)。經(jīng)多元線性逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)ACE基因與LVMI和LVHS均獨(dú)立相關(guān)。ACE基因型分別可解釋LVMI和LVHS總變異的3.9％和6.5％。 3.ACE基因I/D多態(tài)性與血清ACE活性水平密切相關(guān)，兩組受試者DD/II、DD/ID間ACE有顯著性差異(P均＜0.05)，而ID/II差異無顯著性(P均＞0.05)。

11、 4.HCM組ACE基因I/D多態(tài)性與并發(fā)室性心律失常的表現(xiàn)譜緊密相關(guān)。與ID基因型相比，DD基因型對HCM并發(fā)室性心律失常的總發(fā)生率及Lown氏分級≥Ⅲ級室性心律失常發(fā)生率的相對危險(xiǎn)度分別為3.79和2.58。 5.5年后隨訪發(fā)現(xiàn)各基因型及治療組LVMI及LVHS增加程度不同，二者增加的幅度(△LVMI及△LVHS)比較：ACEI組及聯(lián)合用藥組均為DD型＜ID型＜II型，β受體阻滯劑組為DD型＞ID型＞II型；各基因型組內(nèi)比

12、較DD型與ID型均為聯(lián)合用藥組＜ACEI組＜β受體阻滯劑組，II型為聯(lián)合用藥組＜ACEI組及β受體阻滯劑組(P均＜0.05)，后兩組間無顯著差異(P＞0.05)。 6.5年后隨訪時(shí)死亡10例，年死亡率為1.96％，明顯低于國外文獻(xiàn)報(bào)道的3％～6％。三種基因型比較DD基因型死亡率最高，II型最低；各治療組間比較聯(lián)合用藥組死亡率最低，ACEI組死亡率最高，二者有顯著性差異(P均＜0.05)；聯(lián)合用藥組與β受體阻滯劑組比較、β受體阻滯

13、劑組與ACEI組比較死亡率有降低趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 結(jié)論： 1.ACE基因I/D多態(tài)性是漢族國人散發(fā)性肥厚型心肌病發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并推測是通過上調(diào)ACE的表達(dá)而發(fā)揮作用，從而為臨床使用ACEI治療HCM提供了理論依據(jù)。 2.ACE基因DD型是HCM并發(fā)室性心律失常高發(fā)性及高危性的一個(gè)新的分子生物學(xué)指標(biāo)。 3.ACEI延緩LVH效果優(yōu)于β受體阻滯劑，聯(lián)合用藥好于單一用藥；ACE