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文檔簡介
1、背景:
高血壓是一種嚴重危害人類健康的常見病,在其發(fā)展進程中可導(dǎo)致心、腦、腎等靶器官的功能損害。心肌纖維化(myocardial fibrosis,MF)是高血壓性心臟病(hypertension heart disease,HHD)的主要病理基礎(chǔ)之一。MF主要表現(xiàn)為心肌成纖維細胞(cardiac fibroblasts,CFs)數(shù)目增多和膠原過度沉積,影響心肌的舒張及收縮功能,可致心力衰竭、心律失常甚至心源性猝死等嚴重并
2、發(fā)癥。高血壓MF的發(fā)病機制仍未明確,目前MF的發(fā)病機制及其防治措施已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點。
研究發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)參與MF的發(fā)生發(fā)展過程。炎性反應(yīng)在MF發(fā)展中形成了一個復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),在炎性因子的刺激下發(fā)生纖維化的心肌組織進一步分泌炎性因子,促進心肌纖維化病理過程的發(fā)生。炎性因子及其受體在心肌重塑過程中有重要作用,而且還促進急性心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展為慢性心功能不全。研究表明急性心肌梗死后的心肌梗死區(qū)和非梗死區(qū)都存在著炎性細胞浸
3、潤和纖維化,且炎性因子的水平與纖維化的程度密切相關(guān)。
近來發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(tulnor necrosis factor,TNF)在MF中起重要作用,主要促進心肌細胞凋亡和改變相關(guān)細胞因子的表達。腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導(dǎo)劑(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis,TWEAK,also Apo3L,TNFSF12)是腫瘤壞死因子超家族的新成員,是Ⅱ型跨膜蛋白
4、,其功能主要是作為可溶性細胞因子調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖及凋亡、炎性反應(yīng)、血管生成等,TWEAK主要通過與其受體成纖維細胞生長因子誘導(dǎo)早期反應(yīng)蛋白14(fibroblast growth factor-inducible14,Fn14)結(jié)合介導(dǎo)這些效應(yīng)。Fn14為Ⅰ型跨膜蛋白,其可通過連接不同的含有腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(TNFreceptor-associated factor,TRAF)結(jié)構(gòu)域的受體蛋白或胞漿蛋白,啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途
5、徑,引發(fā)相應(yīng)的基因活化。研究發(fā)現(xiàn)TWEAK/Fn14在心功能不全的發(fā)展過程中有重要作用,心功能不全與MF密切相關(guān),但TWEAK/Fn14與MF的關(guān)系尚未見報道。
目的:
本文通過觀察TWEAK/Fn14對大鼠心肌成纖維細胞增殖和膠原合成的影響,以探討TWEAK/Fn14與心肌纖維化的關(guān)系。
方法:
1.采用胰酶消化法獲得Wistar大鼠CFs。采用倒置相差顯微鏡和波形蛋白免疫熒光法
6、鑒定細胞。
2.各實驗組培養(yǎng)24h和48h采用MTT比色法檢測細胞增殖,qRT-PCR和ELISA測定CFsⅠ型膠原基因表達和細胞培養(yǎng)上清的I型膠原蛋白含量:①對照組:不加干預(yù)因素;②100μg/L組:加入100μg/L重組人TWEAK(Recombinanthuman TWEAK,rhTWEAK);③500μg/L組:加入500μg/L rhTWEAK。
結(jié)果:
1.采用胰酶消化法分離CFs,
7、倒置顯微鏡下觀察,細胞排列致密,呈梭形或不規(guī)則三角形,細胞核較大呈橢圓形,細胞漿透明,生長時走向多為放射狀或旋渦狀,無自發(fā)性搏動。波形蛋白免疫熒光顯示,CFs的波形蛋白呈陽性反應(yīng),細胞呈梭形或多邊形,胞漿內(nèi)圍繞胞核呈現(xiàn)綠色網(wǎng)絡(luò)狀物質(zhì)。
2.MTT法測定CFs吸光度值(A492值),與同時間段對照組比較,100μg/L組與500μg/L組A492值增高(P<0.01),500μg/L組與100μg/L組相比差異有統(tǒng)計學意義(
8、P<0.01)。100μg/L組與500μg/L組培養(yǎng)48h較24hA492值高(P<0.01)。TWEAK呈劑量-時間依賴方式促進CFs增殖。
3.CFsⅠ型膠原基因和蛋白含量,100μg/L組與500μg/L組與同時間段對照組相比含量增多(P<0.05),500μg/L組與100μg/L組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。且100μg/L組與500μg/L組培養(yǎng)48h較24h含量增多(P<0.05)。TWEAK呈劑
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