靶向攻擊TLR2或CD19防治小鼠腹主動(dòng)脈瘤.pdf

1、腹主動(dòng)脈瘤是一種慢性炎癥性血管疾病，主要表現(xiàn)為血管進(jìn)行性的擴(kuò)張，最終可能會(huì)導(dǎo)致破裂，同時(shí)具有非常高的死亡率和致殘率。先天性免疫和獲得性免疫反應(yīng)都參與了動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。我們最近發(fā)現(xiàn)，TLR2參與調(diào)節(jié)病原相關(guān)分子模式(PAMPs)或者損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)造成的組織損傷修復(fù)過(guò)程。我們提出假說(shuō)認(rèn)為T(mén)LR2介導(dǎo)CaCl2誘導(dǎo)的腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，阻斷TLR2活性可能能夠阻止CaCl2損傷誘發(fā)的小鼠腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)行性發(fā)展。因此，我

2、們采用TLR2中和型抗體功能性阻斷TLR2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷TLR2活性不僅可以預(yù)防動(dòng)脈瘤的進(jìn)行性擴(kuò)張，而且還能夠有效逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的腹主動(dòng)脈瘤。我們又進(jìn)一步利用TLR2基因敲除小鼠驗(yàn)證前期試驗(yàn)結(jié)果，明確TLR2在腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要作用。進(jìn)一步探討阻斷TLR2產(chǎn)生對(duì)腹主動(dòng)脈瘤預(yù)防和治療作用的機(jī)制，我們發(fā)現(xiàn)這種作用可能與TLR2參與介導(dǎo)血管重構(gòu)和炎癥反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)抑制性免疫微環(huán)境形成有關(guān)。阻斷TLR2能夠抑制血管組織局部Th1型細(xì)胞

3、因子如IFN-γ，多種Th2型細(xì)胞因子如TGF-β1、IL-6、IL-10等分泌和表達(dá)，同時(shí)降低核因子Stat3的表達(dá)和活化。我們的研究還發(fā)現(xiàn)，阻斷TLR2同時(shí)也特異性抑制其內(nèi)源性配基HMGB1、HSP70、S100A8的表達(dá)及分泌。這些內(nèi)源性配基在組織損傷發(fā)生后大量表達(dá)和釋放，作為DAMPs分子發(fā)揮組織損傷修復(fù)的作用。組織損傷后DAMPs大量釋放和持續(xù)存在將會(huì)導(dǎo)致急性炎癥轉(zhuǎn)而成為持續(xù)性的慢性炎癥。TLR2中和型抗體正是功能性阻斷多種內(nèi)

4、源性配基與受體的相互作用進(jìn)而發(fā)揮抑制炎癥以及改善血管重構(gòu)的作用。我們的研究證實(shí)TLR2介導(dǎo)了腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展，是開(kāi)發(fā)治療腹主動(dòng)脈瘤藥物的重要靶標(biāo)。
　　 最近的研究證實(shí)，人動(dòng)脈瘤組織存在B細(xì)胞浸潤(rùn)和免疫球蛋白沉積。這些研究提示不僅細(xì)胞免疫，而且體液免疫也參與腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。B細(xì)胞表達(dá)多種TLRs，這些TLRs不僅可以介導(dǎo)B細(xì)胞抗體生成、細(xì)胞因子分泌的功能，而且可以上調(diào)增強(qiáng)B細(xì)胞效應(yīng)的多種標(biāo)志物活化。CD19是B細(xì)胞表面

5、關(guān)鍵的跨膜信號(hào)傳導(dǎo)分子，可以作為“調(diào)節(jié)器”參與調(diào)控B細(xì)胞體液免疫、自身免疫、以及細(xì)胞因子生成等多種信號(hào)途徑。因此我們認(rèn)為多種DAMPs分子作為內(nèi)源性的損傷信號(hào)分子可能能夠激活B細(xì)胞，從而誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、抗原呈遞及分泌多種抑制性細(xì)胞因子等功能參與動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。使用CD19中和型抗體可能能夠干擾B細(xì)胞的活化，最終抑制動(dòng)脈瘤的發(fā)生發(fā)展。我們研究證實(shí)預(yù)防性使用CD19抗體確實(shí)可以阻止動(dòng)脈瘤的進(jìn)行性發(fā)展。CD19抗體抑制腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)行性發(fā)