單藥信號檢測的隨機(jī)森林算法及聯(lián)合用藥信號檢測的兩種基線模型.pdf

1、世界衛(wèi)生組織于上世紀(jì)七十年代公布，全球死亡患者中有三分之一并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥，將藥害的嚴(yán)重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。因此，藥物安全性問題是直接關(guān)系到人民健康和國計(jì)民生的重大問題。保障廣大人民的用藥安全是國家和政府不可推卸的責(zé)任與義務(wù)。
　　 隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)的迅速發(fā)展，人民群眾對健康水平要求的不斷提高，當(dāng)前，我國用藥問題的重點(diǎn)已經(jīng)逐步從保障有藥可用轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾伪Ｕ虾侠碛盟?、安全用藥。合理安?/p>

2、用藥是加強(qiáng)藥品管理，提高用藥質(zhì)量和醫(yī)療水平的最終目的。但人體即使服用正常劑量的藥物也可能產(chǎn)生難以預(yù)期的藥物不良反應(yīng)，而這種情況正是由個(gè)體差異和臨床試驗(yàn)局限性所致。
　　 藥物不良反應(yīng)(Adverse Drug Reaction,ADR)監(jiān)測是藥物上市后再評價(jià)，進(jìn)一步確定其安全性的關(guān)鍵步驟，其結(jié)果不僅關(guān)系到藥物的推廣應(yīng)用，更重要的是保障廣大患者長期的用藥安全。藥物不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(Spontaneous Reporting S

3、ystem，SRS)是目前國際上ADR監(jiān)測最主要的手段，也是及早發(fā)現(xiàn)ADR信號主要數(shù)據(jù)來源。
　　 1.單藥信號檢測方法需求
　　 我國目前針對SRS數(shù)據(jù)庫的信號檢測工作基本上依靠專家人工完成，隨著報(bào)表數(shù)量的日益增加，對于ADR數(shù)據(jù)的手工統(tǒng)計(jì)分析及專家評價(jià)的局限性開始顯現(xiàn)，如主觀偏差、耗時(shí)長、效率低下等。
　　 隨著自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的完善、ADR信號監(jiān)測的深入，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析方法的缺陷日益顯現(xiàn)。目前，世界主要國家采用

4、的應(yīng)用于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)數(shù)據(jù)信號發(fā)現(xiàn)的方法主要包括頻數(shù)方法與貝葉斯方法。頻數(shù)方法有成比例報(bào)告比值比法(Proportional ReportingRatio，PRR)、報(bào)告比數(shù)比法(Reporting Odds Ratio，ROR)及英國藥品和保健產(chǎn)品管理局采用的綜合標(biāo)準(zhǔn)法；貝葉斯方法包括貝葉斯判別可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法(Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN)與多參數(shù)經(jīng)驗(yàn)

5、性貝葉斯伽瑪泊松分布縮減法(Multi-Item Gamma Passion Shrinker，MGPS)。
　　 頻數(shù)方法雖然計(jì)算簡單，但探索不良反應(yīng)信號的準(zhǔn)確性很大程度上依賴可疑藥物有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告的數(shù)量，如果數(shù)據(jù)庫中報(bào)告的數(shù)量很少，信號探索的準(zhǔn)確性會大大降低；且容易受個(gè)別極小值的影響，結(jié)果波動(dòng)較大、不夠穩(wěn)定，并且存在一定的假陽性率和假陰性率。對于該類方法，一個(gè)很重要的適用條件就是在數(shù)據(jù)庫中各種不同類型的不良反應(yīng)報(bào)告構(gòu)成應(yīng)

6、該是相對穩(wěn)定的，而在實(shí)際中往往很難達(dá)到。
　　 貝葉斯方法是以先驗(yàn)概率分布對可疑藥物和可疑不良反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行分析和描述，而根據(jù)先驗(yàn)分布的選擇不同檢測到的信號具有很大的差異性。雖然BCPNN國際上應(yīng)用的最廣泛，并且該方法結(jié)果相對穩(wěn)定，相對ROR和PRR而言，假陽性率低，是國際上目前比較公認(rèn)的一種信號檢測方法。但是該方法的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建相對困難、工作量也很大，同時(shí)貝葉斯方法在一定程度上受主觀因素的影響較大，EPvanPuijenb

7、roek,A Bate[1]等人曾對各種方法做了平行的比較，特別指出用BCPNN作為參照的缺點(diǎn)是BCPNN并非金標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)生的信號有些是假陽性，被排除的藥物-不良反應(yīng)組合中有些是真陽性。
　　 目前國內(nèi)對于ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)的信號檢測方法的研究，尚處于起步階段。關(guān)于ADR監(jiān)測的文獻(xiàn)以病例報(bào)道和統(tǒng)計(jì)描述為主，而運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)進(jìn)行信號檢測研究，則以借鑒國外信號檢測方法為主，缺乏針對我國藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)特點(diǎn)的有效的信號檢測方法，尤其缺乏對

8、數(shù)據(jù)庫中聯(lián)合用藥信號進(jìn)行檢測的方法。
　　 本文為了能夠達(dá)到快速準(zhǔn)確進(jìn)行預(yù)警預(yù)報(bào)，在單藥信號檢測過程中引進(jìn)隨機(jī)森林算法，并以監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中選取多個(gè)權(quán)衡變量來準(zhǔn)確評價(jià)組合的重要性。在傳統(tǒng)的單藥信號檢測過程中，僅僅考慮到該數(shù)據(jù)中的藥物和不良反應(yīng)兩個(gè)變量，很多信息未被充分利用，例如關(guān)聯(lián)性評價(jià)、嚴(yán)重程度等與該組合密切相關(guān)的變量。遺漏這些信息在一定程度上等于忽視了藥理學(xué)上的合理性和實(shí)際用藥過程當(dāng)中的時(shí)間合理性。此外，由于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)本身存在

9、的問題，很多缺失值在傳統(tǒng)的方法中根本無法填補(bǔ)，隨機(jī)森林算法可針對缺失值的處理方法，這就進(jìn)一步彌補(bǔ)了數(shù)據(jù)本身存在的一些問題。
　　 2.聯(lián)合用藥信號檢測方法的需求
　　 2009年4月20日國家藥監(jiān)局發(fā)布的第21期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中指出，用藥不當(dāng)是導(dǎo)致問題的主要因素，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉死亡者中，54％存在聯(lián)合用藥情況；清開靈注射劑死亡者中，聯(lián)合用藥情況更高達(dá)81％。
　　 ADR信號檢測一直只關(guān)注單藥

10、引起單個(gè)不良反應(yīng)，這就導(dǎo)致了聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)被人忽視，而國家衛(wèi)生部公布的患者死亡中的由聯(lián)合用藥引起的高比例(1/3)死亡，讓聯(lián)合用藥的信號預(yù)警成了亟待解決的問題。
　　 聯(lián)合用藥交互作用(Drug-Drug Interactions，DDI)是指同時(shí)服用兩種或以上藥物時(shí)，一種藥物影響到其它藥物的效果，從而導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的參數(shù)改變，可表現(xiàn)為協(xié)同或拮抗作用，或影響到原有藥物不良反應(yīng)[2]。
　　 聯(lián)合用藥交互作用在

11、上市前只限于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，并受到合并藥物數(shù)量的限制；上市后通過藥物不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測。雖然聯(lián)合用藥報(bào)告數(shù)量相對較少，但是由交互作用引起的ADR大約占到全部ADR的6％-30％[2]不等，而聯(lián)合用藥不良反應(yīng)信號檢測方法國內(nèi)尚無相關(guān)研究。因此，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行DDI信號挖掘，對于提高聯(lián)合用藥信號檢測的科學(xué)性，避免因藥物交互作用而引起大規(guī)模藥害事件的發(fā)生，及保障人群的用藥安全具有重大探索性意義。
　　 因此，本文介紹了兩種