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1、目的:TS-125是在多酚酸鹽研究的基礎(chǔ)上,對(duì)提取工藝進(jìn)行了完善而成的新的中藥注射劑。本研究觀察了TS-125抗心肌缺血作用,抑制血小板聚集及血栓形成作用、對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響,進(jìn)一步闡述藥物抗心肌缺血的可能機(jī)理,并與多酚酸鹽進(jìn)行了全面的比較,為新藥開發(fā)及臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
方法:
1、用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支的方法導(dǎo)致麻醉開胸犬的實(shí)驗(yàn)性急性心肌缺血,在心臟表面放置電極,記錄心外膜心電圖,股動(dòng)脈插管測(cè)定系統(tǒng)血壓,四肢針
2、狀電極測(cè)定心電圖,電磁流量法測(cè)定冠脈血流量,冠狀竇取血用血?dú)夥治鰞x測(cè)定心臟靜脈血氧分壓和飽和度;各種模擬信號(hào)經(jīng)采集轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)中,采用專用軟件測(cè)量相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),并通過計(jì)算算得冠脈阻力、心肌耗氧量等參數(shù);實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取血測(cè)定血液心肌酶活性,取心臟測(cè)定心肌梗死范圍。實(shí)驗(yàn)設(shè)5組,每組5只,模型形成后再靜脈輸注給藥,在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量各參數(shù)值。
2、給雄性大鼠注射垂體后葉素注射液可引起明顯的心肌缺血,記錄大鼠的心電圖
3、,測(cè)量J點(diǎn)電壓,實(shí)驗(yàn)設(shè)12組,每組12只,靜脈注射給藥后再注射垂體后葉素注射液,在不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)量各參數(shù)值,通過計(jì)算J點(diǎn)電壓-時(shí)間的曲線下面積計(jì)算藥物及陽(yáng)性藥的ED50,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24h取血測(cè)定血液心肌酶活性。
3、用電刺激法致大鼠形成血栓,記錄從刺激開始到動(dòng)脈溫度驟降所需的時(shí)間( s),作為動(dòng)脈血栓形成時(shí)間。實(shí)驗(yàn)設(shè)5組,每組10只,靜脈注射給藥,觀察血栓形成的時(shí)間。
4、取清醒狀態(tài)下的大耳白兔頸動(dòng)脈血,加抗凝劑抗凝,
4、離心,制備富血小板血漿和貧血小板血漿,按比濁法測(cè)定血小板聚集性,觀察不同藥物濃度對(duì)血小板聚集率變化的影響。
5、用麻醉開胸犬進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)研究:股動(dòng)脈插管測(cè)定系統(tǒng)血壓,頸動(dòng)脈插管測(cè)定左室內(nèi)壓,四肢針狀電極測(cè)定心電圖,電磁流量法測(cè)定冠脈血流量和主動(dòng)脈弓血流量,各種模擬信號(hào)經(jīng)采集轉(zhuǎn)換成數(shù)字信號(hào)存儲(chǔ)在計(jì)算機(jī)中,采用專用軟件測(cè)量相應(yīng)的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù),并通過計(jì)算算得冠脈阻力、總外周阻力、心輸出量等參數(shù)。實(shí)驗(yàn)設(shè)5組,每組6只,給藥后不同時(shí)
5、間測(cè)量各參數(shù)值。
結(jié)果:
1、犬急性心肌缺血形成后,靜脈輸注TS-1251.5、3、6 mg/k g,3、6 mg/k g明顯改善心肌缺血程度,ΣS T最大下降百分?jǐn)?shù)分別為27.5±8.4%(P<0.05)、39.6±10.6%(P<0.01),并減少心肌梗死范圍較模型對(duì)照組分別減少了34.2%(P<0.01)、49.3%(P<0.001),6mg/kg降低心肌耗氧量,明顯抑制TXB2、ET的升高,有抑制CK-MB升
6、高的趨勢(shì)。
2、靜脈注射TS-1251、3、10、30、100 mg/k g,多酚酸鹽2、6、20、60、200 mg/k g,均有劑量依賴性的改善心肌缺血的作用,根據(jù)抑制率計(jì)算使J點(diǎn)電壓升高減少50%的劑量(ED50)。TS-125 ED50為67.1 mg/kg,多酚酸鹽ED50為136.6 mg/kg,TS-125的效應(yīng)是多酚酸鹽的2.04倍,TS-125高劑量可使心肌酶水平升高。
3、注射用TS-125能劑量
7、依賴性延長(zhǎng)電刺激引起的動(dòng)脈血栓形成時(shí)間,10、20mg/k g分別延長(zhǎng)了15.5%(P<0.05)、26.7%(P<0.01)。
4、注射用TS-125與多酚酸鹽均有一定的抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用,EC50分別為466?129?g/ml和950?139?g/ml。二者EC50比值為1:2.04。
5、麻醉開胸犬靜脈輸注TS-1251.5、3 mg/k g對(duì)各項(xiàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)無明顯影響,6 mg/k g給藥后降低
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