基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效及其預(yù)測(cè)研究.pdf

1、第一部分基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效分析
　　目的:根據(jù)聚乙二醇干擾素a-2a(PegIFNα-2a)治療12-24周和48周時(shí)HBV標(biāo)志物(HBVDNA、HBeAg、HBsAg)變化，采取聯(lián)合阿德福韋酯(ADV)或/和延長(zhǎng)的治療方案，觀察這種基于PegIFNα-2a的分階段應(yīng)答指導(dǎo)策略能否提治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者的臨床療效。
　　方法:回顧研究2008年1月-2012年1

2、2月在華山醫(yī)院門(mén)診或住院部接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療的78例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者，隨訪時(shí)間72-120周。入選標(biāo)準(zhǔn)為血清HBsAg陽(yáng)性持續(xù)超過(guò)6個(gè)月且抗-HBs陰性，HBeAg陽(yáng)性且抗-HBe陰性，血清ALT水平升高（＞2.0正常值上限，ULN），血清HBVDNA＞1.0*10^5copies/ml，患者近6個(gè)月來(lái)未接受過(guò)核苷類(lèi)似物、干擾素等抗病毒治療和免疫調(diào)節(jié)治療?；颊咧委熐熬Ｒ?guī)檢測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、電解質(zhì)、心肌酶譜

3、、凝血功能、乙肝兩對(duì)半、HBsAg定量、HBV DNA定量、甲、丙、戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)、人體免疫缺陷病毒(HIV)、自身抗體系列、甲狀腺功能、心電圖、B超等指標(biāo)，排除甲、丙、戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)、人體免疫缺陷病毒(HIV)現(xiàn)癥感染及酒精性、自身免疫性、藥物性肝病。優(yōu)化治療策略為，所有接受PegIFNα-2a單藥治療的患者，如果獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答（early virol

4、ogical response，EVR，定義為HBV DNA12周下降＞2log10和24周≤4.0 log10 copies/ml），繼續(xù)PegIFNα-2a單藥治療，該組定義為PegIFNα-2a單藥治療組（PegIFNα-2a組）。未獲得EVR患者，于12-24周期間開(kāi)始加用ADV，該組定義為Add-on ADV組。兩組繼續(xù)治療至48周，進(jìn)行第二次優(yōu)化治療選擇。在PegIFNα-2a組，24周前已出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，4

5、8周時(shí)停止PegIFNα-2a治療;24-48周期間出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，則PegIFNα-2a鞏固治療至72周:48周時(shí)1.0≤HBeAg≤10.0 s/co或者HBeAg＞10.0 s/co但HBsAg＜1000 IU/ml的患者，定義為48周潛在應(yīng)答(48 week potential response，48W PR)，給予PegIFNα-2a延長(zhǎng)治療至96周;8周時(shí)HBeAg＞10.0 s/co且HBsAg≥1000

6、IU/ml的患者，定義為48周非理想應(yīng)答(48 week suboptimalresponse，48W SOR)，則在48周時(shí)停止PegIFNα-2a治療。在Add-on ADV組，無(wú)患者48周前出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，獲得48W PR的患者，給予PegIFNα-2a聯(lián)合ADV延長(zhǎng)治療至96周后停藥，對(duì)于96周療程仍未獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者則繼續(xù)口服ADV抗病毒治療。若患者為48W SOR，即48周時(shí)終止PegIFNα-2a治療，繼

7、續(xù)口服ADV抗病毒治療。優(yōu)化治療期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝腎功能電解質(zhì)，HBV標(biāo)志物、HBV DNA，HBsAg定量等。
　　結(jié)果""(1)分析78例接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療方案患者，接受12-24周第一次優(yōu)化治療后，在48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別為15.4％和3.8％;在完成第二次延長(zhǎng)或/和聯(lián)合ADV優(yōu)化選擇后，治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別到達(dá)46.2％和9％

8、，Kaplan-Meier生存曲線法計(jì)算120周時(shí)累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別為68.7％和21％。(2)在PegIFNα-2a組，患者治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率分別為55％和12.5％;其中獲得48W PR患者，依從延長(zhǎng)治療和未依從延長(zhǎng)治療比較，治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為85.7％和25％(P=0.041)，HBsAg清除率分別為42.9％和0％(P=0.046

9、)，差異顯著。(3)在Add-on ADV組，患者治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率可達(dá)36.8％和5.3％，其中獲得48W PR患者通過(guò)延長(zhǎng)聯(lián)合治療，最終HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率達(dá)到59.1％和9.1％。
　　結(jié)論""基于PegIFNα-2a治療12-24周和48周時(shí)HBV標(biāo)志物變化(HBsAg，HBV DNA、HBeAg)，采用分階段聯(lián)合ADV或/和延長(zhǎng)的優(yōu)化治療方案，可提高PegIF

10、Nα-2a治療HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者的臨床療效。
　　第二部分基于聚乙二醇干擾素α-2a的HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎分階段優(yōu)化治療的療效預(yù)測(cè)研究
　　目的:根據(jù)PegIFNα-2a治療12-24周和48周時(shí)HBV標(biāo)志物變化(HBV DNA、HBeAg、 HBsAg)采取聯(lián)合ADV或/和延長(zhǎng)的分階段優(yōu)化治療方案，分析這種分階段優(yōu)化治療方案的療效預(yù)測(cè)因素。
　　方法:研究2008年1月-2012年12月在華山醫(yī)院門(mén)診或住

11、院部接受PegIFNα-2a分階段優(yōu)化治療的78例HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者（所有患者至少接受第一次優(yōu)化治療）。利用logistic回歸分析和受試者工作特征(ROC)曲線方法，分析這種分階段優(yōu)化治療方案的療效預(yù)測(cè)因素。
　　結(jié)果:(1)多因素回歸分析顯示，基線HBV DNA（OR=1.80, P=0.018），HBsAg(OR=13.52，P=0.003)，ALT＞5×ULN(OR=0.37，P=0.037)對(duì)EVR有預(yù)測(cè)作用，其中

12、基線HBV DNA水平預(yù)測(cè)EVR的曲線下面積為0.695(P＜0.05)，界值為7.40 log10 copies/ml，PPV62.5％， NPV73.7％; HBsAg水平預(yù)測(cè)EVR的曲線下面積為0.742(P＜0.05)，界值為4.00 log10 IU/ml，PPV55％，NPV68。4％。(2)在PegIFNα-2a組，ALT＞5×ULN是預(yù)測(cè)48周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立因素（OR=0.06，P=0.032）。(3)在Pe

13、gIFNα-2a組獲得48W PR患者中，延長(zhǎng)優(yōu)化治療是獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的獨(dú)立因素（OR=0.028，P=0.03）。(4)在Add-on ADV組，24周時(shí)HBeAg定量可預(yù)測(cè)患者48W PR的獲得(OR=12.6，P=0.005)，24周時(shí)HBeAg水平預(yù)測(cè)48W PR的曲線下面積為0.863(P＜0.05)，界值是35.0 s/co，PPV83.3％，NPV80％。(5)在Add-on ADV獲得48W PR組，24周時(shí)HB

14、sAg＜2500IU/ml是預(yù)測(cè)聯(lián)合延長(zhǎng)治療結(jié)束隨訪24周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的獨(dú)立因素(OR=0.08，P=0.047)。
　　結(jié)論:在基于PegIFNα-2a的分階段優(yōu)化治療方案中，基線的HBV DNA、HBsAg水平、ALT＞5×ULN可預(yù)測(cè)EVR?；€的ALT＞5×ULN可預(yù)測(cè)PegIFNα-2a組48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。在PegIFNα-2a組，獲得48W PR患者中延長(zhǎng)優(yōu)化治療是獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換的獨(dú)立影響因素