TRIM39在細(xì)胞周期演進及DNA損傷應(yīng)激刺激中的作用作用和機理.pdf

1、現(xiàn)有的研究揭示FRIM(tripartite motif)家族的成員在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期中有重要作用,并且與遺傳性疾病,神經(jīng)系統(tǒng)異常以及癌癥等都有著密切的關(guān)系。TRIM39是我們發(fā)現(xiàn)的能夠在翻譯后水平調(diào)節(jié)P21waf1/Cip1穩(wěn)定性的新分子,但是TRIM39的功能目前還不是很清楚。P21是一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制蛋白,它通過調(diào)控細(xì)胞周期的進程,參與細(xì)胞的生長、分化、衰老和死亡的調(diào)節(jié)。在細(xì)胞對壓力刺激信號反應(yīng)和腫瘤的發(fā)生、發(fā)

2、展中p21都發(fā)揮著重要的作用。已有的研究表明,在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平上對于p21調(diào)節(jié),對于其功能的行使有著重要的影響。因此對于p21在細(xì)胞中的表達(dá)是如何被調(diào)控的研究有著重要的理論和實踐意義。本論文研究發(fā)現(xiàn)TRIM39通過羧基端與p21的aa152-aa164相互作用,從而阻止CRL4Cdt2這個E3復(fù)合物中底物識別蛋白Cdt2與p21的結(jié)合,進而阻礙CRL4Cd2這個E3復(fù)合物介導(dǎo)的泛素化—蛋白酶體對p21的降解。我們的研究表明在敲低TRI

3、M39的細(xì)胞中DNA損傷應(yīng)激刺激對p21的誘導(dǎo)被完全阻滯。進一步的研究發(fā)現(xiàn),TRIM39對細(xì)胞周期進程有顯著的調(diào)節(jié)作用,敲低TRIM39的細(xì)胞G1/S期轉(zhuǎn)換加快,而過表達(dá)TRIM39則有更多的細(xì)胞阻滯在G1期,同時S期的細(xì)胞比例減少。在DNA損傷應(yīng)激刺激條件下由p21所介導(dǎo)的G2期阻滯也受到TRIM39的調(diào)節(jié)。同時我們還發(fā)現(xiàn)TRIM39的兩個亞型受到蛋白酶體途徑的調(diào)節(jié)。本研究揭示了TRIM39在生理和DNA損傷應(yīng)激條件下通過p21對細(xì)胞