肺癌CT全瘤灌注與腫瘤血管生成因子的相關(guān)研究.pdf

1、第一部分、肺癌與肺良性病變CT全瘤灌注參數(shù)研究
　　目的：第一，探討多層螺旋 CT全瘤灌注對肺癌及肺部良性病變鑒別診斷的應(yīng)用價值；第二，研究多層螺旋CT全瘤灌注對不同病理類型、部位及大小的肺癌是否具有評估價值。
　　材料與方法：使用西門子128排多層螺旋CT(Multi-Slice Spiral Computer tomography,MSCT)對初診61例肺內(nèi)單發(fā)等于或大于2cm的腫塊性病變進(jìn)行前瞻性CT全瘤灌注成像(Co

2、mputer Tomography Perfusion Imaging，CTPI)，并對其進(jìn)行一系列研究。其中肺癌40例、肺良性病變21例；所有數(shù)據(jù)通過使用西門子工作站動態(tài)體部容積CT灌注軟件進(jìn)行后處理得出血流量(Blood Flow,BF)、血容積(Blood Volume,BV)、平均通過時間(Mean Transit Time,MTT)、透析度(Permeability,PMB)四個灌注參數(shù)。對40例肺癌及21例肺良性病變CT全瘤

3、灌注參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。同時將40例肺癌依據(jù)不同病理類型、部位及大小進(jìn)行分組，比較其CT全瘤灌注參數(shù)是否具有統(tǒng)計學(xué)差異。全部數(shù)據(jù)均使用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　(1)40例肺癌CT全瘤灌注所得四個參數(shù)平均值為：BF為(70.08±34.32)ml/100ml/min，BV為(8.39±4.52)ml/100ml，MTT為(8.71±2.32)s，PMB為(15.27±7.71)ml/100ml/min

4、(見表1)；21例肺良性病變CT全瘤灌注所得四個參數(shù)值平均值為：BF為(60.71±39.30)ml/100ml/min，BV為(4.26±3.06)ml/100ml，MTT為(6.03±5.49)s，PMB為(3.92±2.72)ml/100ml/min(見表2)。
　　(2)40例肺癌病灶與21例肺良性病變CT全瘤灌注參數(shù)比較，BV、MTT、PMB的P值分別為0.000、0.043及0.000(P均＜0.05)，三組數(shù)據(jù)差異均

5、有顯著性，其中以BV及PMB的差異明顯；BF的P值為0.339(P＞0.05)，不具有統(tǒng)計學(xué)意義。(見表3)。
　　(3)40例肺癌與21例肺良性病變CT全瘤灌注參數(shù)(BF、BV、MTT、PMB)ROC曲線下面積分別為0.596、0.806、0.705、0.961，以PMB最大(見圖表1.1)。結(jié)合ROC曲線分析：BF的最大約登指數(shù)為32.40％，此時BF值＞49.13（ml/100ml/min），敏感度為80.00%，特異度為5

6、2.40%，陽性預(yù)測值為75.34%，陰性預(yù)測值為59.03%。BV的最大約登指數(shù)為51.00%，此時為BV值＞6.67（ml/100ml），40例肺癌患者中28例診斷正確，12例誤診；21例良性病變中17例診斷正確，4例被誤診；敏感度為70%，特異度為81.00%，陽性預(yù)測值為87.17%，陰性預(yù)測值為60.57%。MTT的最大約登指數(shù)為49.90%，此時MTT值＞3.83（s），敏感度為97.50%，特異度為52.40%，陽性預(yù)測值

7、為78.83%，陰性預(yù)測值為92.05%。PMB的最大約登指數(shù)指數(shù)為83.00%，此時PMB值＞7.28(ml/100ml/min)，40例肺癌患者37例診斷正確，3例被誤診；21例良性病變中，2例被誤診；敏感度為92.50%，特異度為90.50%，陽性預(yù)測值為94.65%，陰性預(yù)測值為86.91%（見圖表1.2)。
　　(4)40例肺癌病灶中，24例腺癌、11例鱗癌、3例小細(xì)胞肺癌、1例腺鱗癌、1例肺淋巴瘤樣上皮癌。對24例腺癌

8、及11例鱗癌病灶的CT全瘤灌注參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，腺癌的BF、BV、MTT、PMB平均值分別為：(71.75±34.31)ml/100ml/min、(9.07±5.49)ml/100ml、(9.05±2.57)s、(16.84±8.76)ml/100ml/min；鱗癌的BF、BV、MTT、PMB平均值分別為：(68.58±39.87)ml/100ml/min、(7.24±2.14)ml/100ml、(7.94±1.80)s、(12.83±

9、4.33)ml/100ml/min(見表4)。兩組統(tǒng)計學(xué)分析示BF、BV、MTT、PMB四個參數(shù)的P值分別為：0.811、0.295、0.207、0.162，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見表5)。
　　(5)40例肺癌病灶中，11例為中央型肺癌，29例為周圍型肺癌。中央型肺癌的BF、BV、MTT、PMB平均值分別為：(56.89±19.43)ml/100ml/min、(7.40±2.99) ml/100ml、(8.80±1

10、.46)s、(13.93±6.81) ml/100ml/min；周圍型肺癌的BF、BV、MTT、PMB平均值分別為：(75.08±37.58) ml/100ml/min、(8.77±4.98) ml/100ml、(8.68±2.59)s、(15.78±8.07)ml/100ml/min(見表6)。兩組統(tǒng)計學(xué)分析示BF、BV、MTT、PMB四個參數(shù)的P值分別為：0.136、0.399、0.851、0.506，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.0

11、5)(見表7)。
　　(6)40例肺癌病灶，其中≤100cm3有25例，＞100cm3有15例，前者BF、BV、MTT、PMB平均值分別為：(65.77±22.52)ml/100ml/min、(8.06±2.74) ml/100ml、(8.88±2.28)s、(14.96±5.16)ml/100ml/min；后者各參數(shù)平均值分別為：(77.27±48.21)ml/100ml/min、(8.95±6.60)ml/100ml、(8.4

12、4±2.43)s、(15.79±10.92)ml/100ml/min.(見表8)。兩組統(tǒng)計學(xué)分析示BF、BV、MTT、PMB四個參數(shù)的P值分別為：0.396、0.550、0.572、0.784，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見表9)。
　　結(jié)論：
　?。?）CT全瘤灌注成像對肺癌和肺良性病變的鑒別診斷有較大的幫助。
　?。?）四個灌注參數(shù)中，以BV及PMB對肺癌與肺良性病變的鑒別有較大的作用，且以PMB較好，敏感

13、度及特異度均較BV高；而BF及MTT對兩者的實際鑒別作用不大。
　?。?）CT全瘤灌注成像對肺癌的類型的鑒別無明顯意義，但對肺癌部位及大小的評估意義尚存疑問，需要進(jìn)一步的研究。
　　第二部分、肺癌CT全瘤灌注參數(shù)與MMP-9、HIF-1α表達(dá)的相關(guān)研究
　　目的：建立 CT全瘤灌注成像參數(shù)與肺腫瘤內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metalloroteinase-9， MMP-9)及缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia

14、 Inducible Factor-1α， HIF-1α)表達(dá)量的相關(guān)模型，在此基礎(chǔ)上探討利用CT全瘤灌注評估腫瘤這兩個基因表達(dá)的情況，為肺癌的診斷及治療提供更多的幫助。
　　方法：CT灌注參數(shù)的獲取見第一部分。對27例肺癌術(shù)后大體標(biāo)本或活檢標(biāo)本進(jìn)行EnvisionTM二步法免疫組化檢測。使用福爾馬林固定后，行常規(guī)石蠟包埋連續(xù)切片，采用EnvisionTM二步法進(jìn)行免疫組化染色。染色結(jié)果由2名病理科主治醫(yī)生評定，遇到分歧時由一名主

15、任醫(yī)師參與評定。顯微鏡下觀察MMP-9及HIF-1α免疫組化信號為棕褐色顆粒，前者的陽性部位為細(xì)胞漿，后者為細(xì)胞核。染色結(jié)果分別在100倍鏡和200倍鏡下觀看。染色的級別依據(jù)腫瘤細(xì)胞染色強(qiáng)度及其染色陽性細(xì)胞百分率進(jìn)行評定：①染色強(qiáng)度：未著色為或淺黃色為0，棕黃色或棕褐色為1。②陽性細(xì)胞百分率：陽性細(xì)胞<10%為0，陽性細(xì)胞10-30%者為1，陽性細(xì)胞30-60%為2，>60%為3。①+②之和為0或1為陰性(-)，2為弱陽性(+)，3為中

16、度陽性(++)，4為強(qiáng)陽性(+++)。將此27例肺癌患者的肺CT灌注參數(shù)與其血管生成因子使用SPSS22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果：
　　(1)27例肺癌患者，MMP-9：陰性(-)4例、弱陽性(+)15例、中度陽性(++)8例、強(qiáng)陽性(+++)0例；HIF-1α：陰性(-)10例、弱陽性(+)12例、中度陽性(++)5例、強(qiáng)陽性(+++)0例(見表10)。
　　(2)肺癌CT全瘤灌注參數(shù)平均值：BF為(68.74

17、±31.25)ml/100ml/min，BV為(7.96±2.63)ml/100ml，MTT為(8.61±2.01)s，PMB為(14.64±5.60)ml/100ml/min(見表11)。
　　(3)肺癌CT全瘤灌注參數(shù)與MMP-9及HIF-1α相關(guān)性：
　?、貰F、BV、PMB、MTT與MMP-9的P值分別為0.044、0.001、0.000、0.143，前三者均小于0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且相關(guān)系數(shù)分別為0.391

18、、0.611、0.700；而MTT與MMP-9相關(guān)的P值大于0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表12)。BF、BV、PMB分別與MMP-9的的誤差分析圖顯示三個CT全瘤灌注參數(shù)與MMP-9的表達(dá)均呈正相關(guān)趨勢，且MMP-9的表達(dá)以弱陽性為主(見圖表2-4)。
　?、贐F、BV、MTT、PMB與HIF-1α的P值分別為0.017、0.067、0.528、0.285，僅BF與HIF-1α的P值小于0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，相關(guān)系數(shù)為0.

19、454(見表13)，誤差分析圖顯示HIF-1α的表達(dá)以弱陽性為主(見圖表5)。
　　結(jié)論：
　　(1)肺癌組織MMP-9的表達(dá)程度與CT全瘤灌注參數(shù)PMB存在顯著的正相關(guān)，這提示可能腫瘤內(nèi)MMP-9的存在主要是以增高血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性及促進(jìn)腫瘤微血管基底膜的降解為主，使得血管內(nèi)皮完整性降低，而最終導(dǎo)致血管透析度增高。
　　(2)肺癌組織MMP9的表達(dá)程度與CT全瘤灌注參數(shù)BF及BV也存在正相關(guān)，且與BV的相關(guān)性較BF