加減四妙顆粒改善2型糖尿病及前期胰島素敏感性的臨床觀察與機理研究.pdf

1、研究背景:糖尿病是一種慢性代謝性疾病，胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生和進展的驅(qū)動因素，又是引起一系列代謝異常的重要原因，肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等諸多危險因素與胰島素抵抗有關(guān)。近年來炎癥學說備受關(guān)注，越來越多證據(jù)表明慢性炎癥與肥胖及胰島素抵抗(IR)相關(guān)，考慮到超重的2型糖尿病(T2DM)及其前期葡萄糖耐量減低(IGT)人群中濕熱體質(zhì)占大多數(shù)，我們研制了具有清熱燥濕作用的加減四妙顆粒。
　　目的:通過臨床研究觀察加減四妙顆粒(mS

2、MG)的抗炎作用及對超重的2型糖尿病(T2DM)及其前期葡萄糖耐量減低(IGT)人群胰島素敏感性的影響，并通過實驗研究探討其通過抗炎途徑干預肝細胞內(nèi)胰島素抵抗分子信號傳導通路而改善胰島素敏感性的機理。
　　方法:1、臨床研究分為兩個。臨床研究一:將67例超重的葡萄糖耐量異?；颊唠S機分為治療組35例和對照組32例，治療組在飲食運動指導的同時給予加減四妙散口服，對照組僅給予飲食生活指導，共觀察1個月，比較兩組治療前后臨床癥狀積分、胰島

3、素敏感性指數(shù)(IAI)、空腹(FBG)及餐后2小時血糖(2h-PBG)、血脂(TG，TC，HDL-C，LDL-C)、血壓(SBP、DBP)、炎癥因子（IL-6、ADP、CRP）、體重指數(shù)(BMI)的變化。臨床研究二:將124例超重的2型糖尿病患者隨機分為治療組63例和對照組61例，兩組均給予飲食運動指導，治療組同時給予加減四妙散口服，對照組給予吡格列酮口服，共觀察1個月，比較兩組治療前后上述各項指標的變化，并比較炎癥因子與胰島素敏感指數(shù)

4、的相關(guān)性。2、實驗研究:中以棕櫚酸(PA)刺激肝細胞，制作胰島素抵抗肝細胞模型，以水楊酸鈉作為陽性對照藥物，觀察低、中、高濃度的加減四妙顆粒是否能對抗炎性刺激、恢復胰島素作用下的肝糖原合成、抑制脂解、抑制肝細胞TNF-α和IL-6mRNA表達、抑制IKKβ的磷酸化活化（即提示其可抑制肝細胞內(nèi)IKKβ途徑炎性反應）及炎性反應所引起的絲氨酸磷酸，能否恢復胰島素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化、增加胰島素作用下Akt磷酸化活化作用。
　　

5、結(jié)果:在葡萄糖耐量異常人群的臨床研究中觀察到:1、胰島素敏感指數(shù)與炎癥因子IL-6呈負相關(guān)，與ADP呈正相關(guān);2、治療組與對照組在中醫(yī)(chinese traditionalmedicine，CTM)癥狀積分上均有所改善(p＜0.05)，3、治療組與治療前相比較，中醫(yī)癥候得到明顯改善，BMI和SBP水平降低，TG、FINS和IL-6水平降低，ADP水平升高(p＜0.05)。
　　4、治療組與對照組相比，治療藥物改善中醫(yī)癥狀，降低F

6、BG、FINS、TG、CRP和升高ADP及IAI的作用明顯優(yōu)于未用藥的對照組(p＜0.05)。在2型糖尿病人群的臨床研究中我們同樣觀察到:1、胰島素敏感指數(shù)與炎癥因子IL-6呈負相關(guān)，與ADP呈正相關(guān);2、與治療前相比，治療組與對照組在中醫(yī)癥狀積分上均有所改善，且均能降低FBG、2h-PBG水平，改善IAI，降低血脂TC和LDL-C水平及炎癥因子IL-6水平(p＜0.05)，兩組對比無顯著差異(p＞0.05);3、同時治療組還能降低FI

7、NS、SBP、TG，升高ADP水平(p＜0.05)，而對照組在這些方面沒有顯示出差異(p＞0.05)。4、與對照組相比，治療組在胸脘腹脹、頭身困重、大便不爽、小便黃赤、舌紅苔黃膩等癥狀和總積分的改善、降低BMI和TG方面的作用優(yōu)于對照組(p＜0.05)。在實驗研究中我們觀察到:1、PA刺激降低肝細胞內(nèi)糖原含量，而mSMG有效促進了胰島素作用下的糖原合成;2、當胰島素抑制脂解作用因PA刺激而減弱時，高濃度的mSMG能增加細胞內(nèi)甘油三脂量，

8、同時降低細胞外甘油三酯含量，提示脂解抑制;3、以PA刺激肝細胞引起炎性反應，炎性細胞因子TNF-α和IL-6 mRNA表達增加，低中高濃度的mSMG能顯著抑制炎性細胞因子的基因表達，表現(xiàn)出抑制肝細胞內(nèi)炎性反應的活性;4、IKKβ激酶調(diào)節(jié)肝細胞炎性細胞因子的表達，中高濃度的mSMG能抑制IKKβ的磷酸化活化，提示其可抑制肝細胞內(nèi)IKKβ途徑炎性反應;5、胰島素受體底物-1(IRS-1)上絲氨酸磷酸化是連接炎性反應和胰島素抵抗的樞紐，即相關(guān)

9、炎性因子可通過IRS-1上絲氨酸磷酸化干擾胰島素細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導，高濃度的mSMG有效抑制了IRS-1307位點上炎性反應所引起的絲氨酸磷酸化;6、炎性反應所致的IRS-1上絲氨酸磷酸化因空間位阻作用干擾了胰島素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化(PY99)，而mSMG抑制IRS-1上絲氨酸磷酸化，有效恢復了胰島素作用下的IRS-1酪氨酸磷酸化;7、蛋白激酶B(Akt)是PI3K激酶的直接激活物，其活化與直接參與胰島素的生物作用。低中高濃度的