急性感染期患者HIV-1 DNA在強(qiáng)化抗病毒治療后的動態(tài)變化.pdf

1、目的:探討人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染者在急性期的臨床特點以及接受抗病毒治療(Antiretroviral therapy，ART)48周過程中的免疫學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答變化，并進(jìn)一步分析艾生特強(qiáng)化治療和雷公藤多甙片(Tripterygium wilfordii Hook F，TwHF)對病毒儲存庫和免疫激活是否有影響，從而尋找對急性期HIV感染者的臨床干預(yù)措施，有助于深化對早期強(qiáng)化

2、治療的認(rèn)識，并為達(dá)到艾滋病功能性治愈提供一定的理論依據(jù)。
　　方法:
　　1.橫斷面研究:招募44例未接受過ART的HIV急性期感染者，采集外周靜脈血標(biāo)本，收集臨床流行病學(xué)資料，描述急性期的臨床癥狀，分析CD4+T及CD8+T細(xì)胞計數(shù)、CD4/CD8比值、異常免疫激活、血漿病毒載量、感染途徑、感染時間等指標(biāo)之間的相關(guān)性。
　　2.隊列研究:篩選27例急性期HIV感染者，根據(jù)CD4+T細(xì)胞計數(shù)進(jìn)行1∶1匹配原則選取27例

3、慢性期感染者作為對照，規(guī)律ART并于基線、治療后4、12、24、36、48周進(jìn)行隨訪，觀察啟動ART后兩組人群在CD4+T細(xì)胞計數(shù)、CD4/CD8比值、血漿病毒載量和CD8+T細(xì)胞上HLA-DR、CD38表達(dá)水平的動態(tài)改變。進(jìn)一步將27例急性期HIV感染者根據(jù)接受ART方案的不同分為三個亞組，第一組為11例患者接受含艾生特(Raltegravir，RAL)的ART，并于ART24周時加用TwHF;第二組為10例患者僅接受四聯(lián)強(qiáng)化ART;

4、第三組為6例患者接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)ART，分別在基線、治療4、8、12、24、36及48周共7個時間點進(jìn)行規(guī)律隨訪。觀察三組人群CD4+T細(xì)胞計數(shù)、病毒載量及CD8+T細(xì)胞上HLA-DR、CD38表達(dá)水平的動態(tài)改變。
　　3.隊列研究:分別從上述隊列中篩選出16例急性期和慢性期初治HIV感染者，分別檢測基線、4、12、24及48周共5個時間點PBMC中的HIV DNA的動態(tài)變化，并分析與CD4+T細(xì)胞計數(shù)、血漿病毒載量及CD8+T細(xì)胞上

5、HLA-DR、CD38表達(dá)水平的相關(guān)性。進(jìn)一步分析+TwHF組（6例）、-TwHF組（4例）和對照組（6例）三組人群中急性期感染者在上述5個時間點的HIV DNA的動態(tài)變化是否有差異。
　　結(jié)果:
　　1.橫斷面研究:44例急性期HIV感染者最常見的癥狀和體征包括:發(fā)熱28例(63.6％)、頸部淋巴結(jié)腫大23例(52.3％)、皮膚黏膜損害8例(18.2％)、腹瀉9例(20.5％)、咽痛、咳嗽各4例(9.1％)等;少見首診癥狀

6、和體征包括:1例(2.3％)格林巴利綜合征、1例(2.3％)上臂蜂窩織炎、1例(2.3％)頭痛嘔吐、1例(2.3％)肛周膿腫、1例(2.3％)血小板減少。其中7例(15.9％)患者無明顯癥狀。其中32例患者(72.7％)可以明確具體感染時間，平均為85(IQR:51，118)天，25例(56.8％)出現(xiàn)了淋巴細(xì)胞比例升高，CD4+T細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)為413/ul(IQR:359/ul，620/ul)，CD8+T細(xì)胞計數(shù)中位數(shù)1521/ul

7、(IQR:1054/ul，2226/ul)，最大值高達(dá)7984/ul，CD4/CD8平均為0.29(0.15，0.37)，其中42例(95.5％)患者呈現(xiàn)明顯的倒置現(xiàn)象。血漿病毒載量中位數(shù)為4.89 lg拷貝/ml(IQR:4.59 lg拷貝/ml，5.43 lg拷貝/ml)。CD8+T細(xì)胞表面的HLA-DR和CD38表達(dá)比例分別為74.4％±16.2％和84.7％±12.5％。CD4+T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)之間存在顯著的正相關(guān)關(guān)系(r=

8、0.49，p=0.001)，CD8+T細(xì)胞的HLA-DR和CD38表達(dá)比例與血漿病毒載量有顯著的正相關(guān)趨勢(r=0.43， p=0.005; r=0.50, p=0.0008)。
　　2.隊列研究:27例急性期和27例慢性期HIV感染者經(jīng)過48周ART，血漿病毒載量分別降低了3.68 lg拷貝/ml和3.32 lg拷貝/ml，兩組CD4+T細(xì)胞計數(shù)分別增長了223/ul和121/ul(p=0.032)，CD8+T細(xì)胞計數(shù)分別減少1

9、102/ul和271/ul(p=0.004)。ART48周時，兩組CD4+T細(xì)胞計數(shù)及比例、CD8+T細(xì)胞計數(shù)及比例和CD4/CD8比值大于1的患者所占的比例無統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。兩組CD8+T細(xì)胞的HLA-DR表達(dá)比例分別降低48.9％和35.4％，CD38表達(dá)比例分別降低45.1％和22.3％，發(fā)現(xiàn)AHI組的CD38表達(dá)比例變化量明顯高于CHI組(p=0.006)，而兩組的HLA-DR表達(dá)比例無統(tǒng)計學(xué)差異(p=0.081)。

10、在+TwHF組、-TwHF組和對照組中，強(qiáng)化治療組的血漿病毒載量的下降速率明顯快于對照組(p=0.019)，CD4+T細(xì)胞計數(shù)在48周內(nèi)的變化量分別151/ul、227/ul、193/ul(p=0.57)，CD8+T細(xì)胞計數(shù)變化量分別為1527/ul、1112/ul1550/ul(p=0.74)，三組人群之間HLA-DR和CD38表達(dá)比例均無統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。
　　3.隊列研究:基線時，AHI組和CHI組PBMC中HIV

11、 DNA分別為2.11[1.81，2.45]和2.22[2.05，2.54] lg拷貝/106PBMC，p=0.57)，CHI組HIV DNA與血漿病毒載量呈顯著正相關(guān)關(guān)系(P=0.026，r=0.05)，AHI組未發(fā)現(xiàn)兩者之間的相關(guān)性。規(guī)律ART后，兩組人群平均HIV DNA含量均呈下降趨勢，但各個時間點之間亦無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(p＞0.05)。治療48周時，+TwHF組、-TwHF組和對照組的HIV DNA分別為1.17(0.06，1

12、.25)、1.77(0.86，2.08)和1.11(0.38，1.35)拷貝/106PBMC，三組人群之間亦無統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論:HIV急性期感染者常見臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹及腹瀉;CD8+T細(xì)胞計數(shù)顯著升高，CD4/CD8倒置明顯和異常升高免疫激活是急性期的特征性表現(xiàn)，病毒載量和T細(xì)胞激活亞群檢測，尤其是CD4/CD8比值有助于早期診斷急性期HIV感染。相比慢性期，對急性期HIV感染者進(jìn)行早期ART治療，不僅可

13、以早期將病毒載量控制在檢測下限以下，而且可以更顯著降低CD8+T上CD38和HLA-DR的表達(dá)，艾生特強(qiáng)化治療可以快速降低病毒載量，但不能影響機(jī)體的免疫學(xué)的應(yīng)答。從病毒儲存庫方面分析發(fā)現(xiàn)，病毒儲存庫在急性期的早期即開始建立，急性期和慢性期病毒載量和HIV DNA在治療后衰減呈正相關(guān)，說明任何階段抗病毒治療都可以起到減少病毒儲藏庫的作用。急性期患者接受雷公藤多甙聯(lián)合艾生特強(qiáng)化治療48周，觀測到PBMC中HIV-1 DNA的含量呈降低的變化